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雷鋒網(wǎng)AIHealth欄目按：美國時間2017年2月15日，美國專利局判定：CRISPR關鍵專利判歸張鋒團隊，一時間，國內(nèi)的各大醫(yī)療媒體均以“重磅”來傳達這則消息，那么，一場專利大戰(zhàn)為何會引發(fā)世人如此大的關注？為何這場糾紛持久難斷？一紙判決后，行業(yè)內(nèi)又會有什么變化？此刻，誰慌了？誰又在喝慶祝的香檳酒呢？
雷鋒網(wǎng)IHealth欄目在編譯外媒STAT的相關報道的基礎上，增加了相關背景資料，為你呈現(xiàn)一副矛盾沖突變化、利益糾紛全景圖。
周三，美國專利局裁定，CRISPR-Cas9的應用專利權屬于布蘭德研究所，這意味著圍繞這項革命性基因組編輯技術的持久專利大戰(zhàn)暫時告一段落了。
在美國專利審判和上訴委員會（Patent Trial and Appeal Board，簡稱PTAB)的判決中，三位法官判定，“事實上，其中并沒有沖突”。
換句話說，在2014年出授予布蘭德研究所的CRISPR專利與加州大學申請的專利有很大不同。法官們用整整51頁的文件解釋了他們的推理過程，并說道布蘭德研究所已經(jīng)說服他們“當事人所要申請的專利主題不同。”
2012年加州大學的研究者Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier首次在Science雜志發(fā)表論文闡明了Cas9酶可以定向切割離體DNA的特殊位點，同時于當年5月25日聯(lián)合提交了專利申請；此時來自布蘭德研究所的張鋒在2013年所發(fā)表的一篇論文中闡述了CRISPR–Cas9技術在哺乳動物機體中的應用，同時他們也于2012年12月12日提交了專利的申請。張鋒團隊參與了加快審核專利的計劃，并于2014年4月先行獲得該專利，而加州大學一直沒有獲得這項技術的專利權。
2、爭議
2016年1月，加州大學要求對布蘭德研究所的最早專利以及另外11項專利進行專利干涉，當時專利局接受了加州大學提交的干涉程序的請求，意味著專利局愿意考慮對加州大學2012年5月提交的CRISPR-Cas9專利申請進行授權的可能性，但是最終專利局并沒有授權這項專利，聲稱其與2014年授予布蘭德研究所的專利是基本上相同的發(fā)明。所以，授予布蘭德研究所的授權可能已經(jīng)阻礙了加州大學的專利申請。
3、焦點
因此，這個案件很大程度上取決于：是否加州大學對于Doudna 和Charpentier發(fā)明的申請與布蘭德研究所就張鋒發(fā)明的申請大體上是相同的，后者的發(fā)明在2012年12月份的專利申請中有詳細的說明。
布蘭德獲得了13項專利，對于另外的30項專利，或其他專利局已經(jīng)授予的CRISPR專利，包括授予哈佛的遺傳學家George Church發(fā)明專利，加州大學并不打算爭取，主要是因為它們涵蓋了很窄創(chuàng)新領域。張鋒的專利被認為是基礎性的，幾乎包括了CRISPR-Cas9在哺乳動物細胞中的所有用途，有巨大的商業(yè)價值。
但是，雙方雖然申請專利的主題不同，但是爭的卻大致相同，那么，美國專利局需要考量的就是：誰的發(fā)明更具有突破性？
昨天的這項裁決意味著，在專利局的眼中，Jennifer Doudna和她的同事所做的CRISPR相關突破性工作并非全面的，反而后來的研究進展更加突出。這與科學界對于這項專利的評判是矛盾的。2015年，Doudna和Emmanuelle Charpentier贏得了生命科學領域的300萬美元的突破獎，獲得50萬美元的Gruber遺傳獎，2017年獲得45萬美元的日本獎。
在判決書中，專利局說道，布蘭德研究所張鋒的成就——創(chuàng)造性地通過CRISPR技術編輯小鼠或人類細胞的方式，不同于Doudna 和Charpentier的發(fā)明，“因為細菌中的一個一般性的系統(tǒng)并不能說明CRISPR-Cas9 系統(tǒng)就能應用于更高級的細胞中”。
2012年曾有報道，加州大學的專利申請中，描述了Doudna、Charpentier和她們的團隊構建基于CRISPR的分子以使其能夠在試管中切割DNA的整個過程。加州大學所持有的觀點是：在活的真核細胞中構建這樣的分子編輯DNA，像以張鋒為首的科學家，以及2013年的論文中Harvard’s Church所做的事，明顯是Doudna工作的進一步擴展——盡管Doudna的專長并不是在活細胞中操作。加州大學稱，“在分子遺傳學領域內(nèi)的普通技術人員”就能完這樣的工作。
換句話說，Doudna發(fā)明制定了食譜，張鋒只是擴展應用了它。一個明顯屬于擴展的技術不具備專利資格。如果PTAB的三位法官同意，CRISPR技術擴展應用到真核細胞是很明顯的，沒什么技術含量的，那么授予布蘭德研究所的關鍵專利將可能被取消。
13個月后，法官不認同加州大學的觀點。他們在判決中得出這樣的結論：使用CRISPR-Cas9技術同時編輯多個位置處的真核細胞的基因本身就是一個發(fā)明，一個具有一般水平的科學家不能做出的發(fā)明。因此，張鋒所做的成就可以單獨申請專利，因此專利局授予的布蘭德研究所的CRISPR專利與加州大學待審批的專利申請并不沖突。
如今，一紙判決讓這場爭論塵埃落定了。
雖然，分子生物學家，特別是從事基因分析的科學家，對于到底誰做了哪部分創(chuàng)新有自己的理解，但是專利局的決定很大程度上塑造了后來者對于CRISPR技術先驅(qū)者的認定?，F(xiàn)在，張鋒將是那個發(fā)明了CRISPR的科學家，這項技術徹底革新了未來人類編輯生物組的能力。
這項判決也對從事CRISPR商業(yè)化的生物科技公司產(chǎn)生巨大的影響。特別是當初對于專利的歸屬判斷錯誤的公司，如今不得不重新爭取CRISPR相關的知識產(chǎn)權許可。
比如Caribou生物科技有限公司，取得由Doudna和其同事授權的CRISPR-Cas9技術獨家許可；Basel，一家瑞士公司取得了由維也納大學授予的基本相同的許可，Charpentier曾在那里工作過，在這場專利戰(zhàn)中，該大學與加州大學站在同一方。
同時，慶祝的香檳酒出現(xiàn)在另外十幾家公司，他們獲得了布蘭德研究所授予的CRISPR專利的非獨家許可，這些公司包括GE醫(yī)療保健公司、Monsanto、德國的制藥企業(yè)Evotec以及可能是這份專利判決中最大的贏家——位于馬薩諸塞州劍橋的Editas Medicine公司。張鋒是Editas的聯(lián)合創(chuàng)始人，公司持有CRISPR專利的獨家許可，這可能是所有技術中利潤最高的部分：張鋒CRISPR-Cas9發(fā)明對于疾病的應用。這項技術應用于疾病治療時，只有在Editas點頭之后，其他的公司才能授權布蘭德的專利。
當天，Editas公司股票在交易收盤時上漲了29％。
加州大學在一份聲明中表示，這項專利涵蓋了“所有細胞中CRISPR基因編輯技術的發(fā)明和應用”，我們很高興這項技術的繼續(xù)向前發(fā)展?！暗覀儓猿终J為，證據(jù)絕對對我們有利，Doudna/Charpentier團隊是發(fā)明這項技術在所有環(huán)境下所有細胞中應用的第一團隊”，“布蘭德研究所的專利僅指CRISPR-Cas9系統(tǒng)在特定細胞類型中的應用，在專利上不能與Doudna/Charpentier的發(fā)明區(qū)分開來?！币馑际莾烧唛g有沖突。
加州大學說道，目前正在考慮用法律方式應對，包括可能的上訴，但是其同時說道，任何人想要開發(fā)基于CRISPR的人類疾病療法，不僅要有布蘭德的專利授權，還要有加利福尼亞大學專家應該被授予的專利的授權，Doudna 告訴報告者“我們的專利，是CRISPR技術在所有細胞中的應用，包括其在人類細胞中的應用”。
布蘭德在一份聲明中說道，這份判決“確定了布蘭德研究所的專利和應用，和加州大學伯克利分校的申請是不同的主題，并不沖突”。
對于加州大學來說，在商業(yè)上或名譽上并不會立即受到影響。同時，加州大學說道，正在考慮上訴。知識產(chǎn)權專家說道，這涉及到巨額利潤，如果該大學不上訴，反倒是不可思議的。
如果CRISPR治療遺傳性疾病，包括治療癌癥的用途，達到科學家和生物科技公司預想的那樣，那么這種基因編輯方法是一個每年盈利幾十億美元的市場。而在農(nóng)業(yè)用途上，則是另一個十億美元的市場。
PTAB由美元聯(lián)邦巡回上訴法院聽審，該法院位于華盛頓。近些年來，PTAB的判決一般都是維持原判。
知識產(chǎn)權專家Sherkow說道，“2016年，聯(lián)邦巡回法院就接到了三次干涉的上訴，這三次至少都得到了部分肯定，這三次判決是否有意義目前并不清楚”。總體來說，自從2012年PTAB成立以來，在接到的155個上訴中，肯定所有問題判決的有120個，駁回或推翻每個問題上的有21個，部分判決的有14個（即支持部分決定，駁回其他）。
當然，上訴會使得法律費用增多。布蘭德研究所的法律費用是由Editas公司支付，至去年夏天為止，花費已經(jīng)達1500萬美元。加州大學的則由Caribou支付，已經(jīng)花了500萬美元。從那以后，雙方?jīng)]有說過他們花了多少錢。
這項爭端也有不光彩的地方，去年夏天，一個張鋒實驗室的前同事，投奔加州大學的Doudna求職，表示他可以證明“張鋒實驗室的失敗過程”，并且張鋒讀了Doudna 2012年發(fā)表的論文后，才在人類和小鼠基因中成功進行了CRISPR編輯。3月，加州大學稱布蘭德實驗室通過欺騙的手段獲得專利，因為張鋒“隱瞞或歪曲了重要信息”，誘導美國專利商標局認為，張鋒做的比其真正做到的更多。而布蘭德研究所對這一切進行了抗議，PTAB也沒有采取加州大學取的這些證詞。
自去年12月份以來，CRISPR專利大戰(zhàn)的關注者就已經(jīng)預測到了布蘭德研究所可能會取得勝利。當時，在案件的口頭辯論期間，相比于布蘭德，PTAB的三個判決法官對加州大學的證詞提出了更多懷疑，當時，Sherkow就說，形勢對加州大學很不利。
這場專利大戰(zhàn)引發(fā)了兩個機構之間的激烈交火。一年前，布蘭德主席Eric Lander寫過一段CRISPR的歷史，批評者認為其中對于加州大學評價過低，Doudna稱他的文章是“事實上不正確”。
雷鋒網(wǎng)AIHealth了解到，當外媒STAT問美國科學進步協(xié)會CEO Rush Holt，這項專利判決是否鞏固了布蘭德研究所的杰出聲譽時，他開玩笑道“Eric會說布蘭德的聲譽從來不需要鞏固”，言下之意是，一直很優(yōu)秀，從未被超越。
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