近日，由雷峰網(wǎng) & 醫(yī)健AI掘金志主辦的GAIR「醫(yī)療科技高峰論壇」在深圳正式召開。

論壇上，西湖大學特聘研究員、西湖歐米創(chuàng)始人郭天南以《AI 賦能的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)助力精準醫(yī)療》為題發(fā)表了演講。

郭天南表示：“AlphaFold2 使用 AI 技術在蛋白質(zhì)結構預測上取得了突破性進展，但此類 AI 驅(qū)動的生命科學的更大價值將體現(xiàn)在蛋白質(zhì)組學中?！?/p>

他說到，一個戰(zhàn)場上，有各類兵種和武器，各自的性能就如同是一個蛋白質(zhì)的結構。要贏得一場戰(zhàn)斗，不僅要知道各類兵種和武器的性能，更需要知道他們的數(shù)量、運行及修復方式，以及所有軍力在整個作戰(zhàn)系統(tǒng)中的互動，這個過程在生命健康中就如同是動態(tài)的蛋白質(zhì)組。這個類比在一定程度上體現(xiàn)了蛋白質(zhì)結構和蛋白質(zhì)組的關系?！?/p>

演講中，郭天南還重點介紹了一種新的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)展示形式——怎樣將蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成為張量（即 Tensor，多維矩陣）。

“張量可轉(zhuǎn)化為多種數(shù)據(jù)格式視頻，包括這里每個像素就是某個蛋白質(zhì)的一個多肽的一個片段，平鋪后可以得到一副有規(guī)律的、類似宇宙的圖像，密集像素之間的間隔都是一個分子單位。這種數(shù)據(jù)可直接用于深度學習，將人體內(nèi)的小宇宙轉(zhuǎn)化為大數(shù)據(jù)。” 

以下為演講的全部內(nèi)容，雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))做了不改變原意的整理和編輯： 

大家好，我是西湖大學特聘研究員郭天南，給大家分享 AI 蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)輔助精準醫(yī)療的一些想法和實踐。 

我的演講分為六個部分：

第一，什么是蛋白質(zhì)組學；

第二，蛋白質(zhì)組學最新臨床技術進展；

第三，蛋白質(zhì)組學大數(shù)據(jù)的概念，以及 AI 發(fā)揮的作用； 

第四，AI 助力甲狀腺結節(jié)的診斷； 

第五，AI 在尿檢中實現(xiàn)新冠肺炎分類； 

第六，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為 Tensor 的多維矩陣新概念。 

 

宏觀世界中存在各種各樣的疾病，不同的檢測方法會把結果以圖像、文字、數(shù)字等呈現(xiàn)在我們面前。而 AI 能將這些大數(shù)據(jù)進行整理、分析、歸納、預測，給我們的疾病診治帶來極大便利。

同時，還有一個我們看不到的微觀分子的世界，雖然目前還沒有技術可以直接看到微觀世界里分子機器如蛋白質(zhì)等的具體呈現(xiàn)和動態(tài)，但它是真實存在的，并且所有生命活動都是在微觀世界中以蛋白質(zhì)為主的分子層面上發(fā)生的。

 

例如在感染新冠肺炎的時候，病毒入侵細胞后，細胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)等分子會發(fā)生相應的改變。一個成年人大約有 30 萬億個細胞，一個真菌細胞大約有 4000 萬個蛋白質(zhì)。而人體的每一個白細胞、紅細胞到底有多少種類型的蛋白質(zhì)，而每一類蛋白質(zhì)有多少個，現(xiàn)在還沒有準確數(shù)據(jù)。所以，人體其實包含了無數(shù)個非常宏大的微觀世界。

這張圖展示的是一個人的基因組，一個人的基因組基本上固定不變，從出生到死亡，心肝脾肺腎各個不同器官的基因組非常穩(wěn)定。但每一個器官、每一個細胞都不一樣。我們有紅細胞、白細胞、神經(jīng)細胞、腫瘤細胞等，它們在形態(tài)上有很大差別，功能也不盡相同，這些差別也主要體現(xiàn)在蛋白質(zhì)層面，也就是蛋白質(zhì)組。

 

蛋白質(zhì)組是一個非常復雜的體系，這里展示的是其中一些蛋白質(zhì)，每一個蛋白質(zhì)就像汽車的一個零件，研究所有蛋白質(zhì)的科學就叫蛋白質(zhì)組學 (Proteomics)，與基因組 (Genomics) 的概念相對應。

最近，在生命科學和 AI 領域有一個突破性進展，將 AI 應用于蛋白質(zhì)結構的預測，因為 AI 預測在理論上可以無限并行計算，也有人將之稱為“蛋白質(zhì)組”結構的預測。

每一個蛋白質(zhì)都有獨特的結構，并且這個結構處于動態(tài)變化中，不同蛋白質(zhì)結構間還有相互作用，目前這些結構在一定程度上可以由 AI 進行預測。 

第一，蛋白質(zhì)結構預測跟蛋白質(zhì)組關系是什么？

 

我有一個比喻。這里展示有不同的戰(zhàn)士、不同的武器和不同的裝備，他們就如同是微觀分子世界的一個個蛋白質(zhì)。每一個裝備有什么性能、有什么樣的形態(tài)、可以做什么，都需要研究。

而且，要贏得一場戰(zhàn)斗，還需要知道各種士兵和武器的數(shù)量、運行及修復方式，以及所有軍力在整個作戰(zhàn)系統(tǒng)中的互動，這個過程在生命健康中就是蛋白質(zhì)組學。這個類比在一定程度上體現(xiàn)了蛋白質(zhì)結構預測和蛋白質(zhì)組學的關系。

第二，蛋白質(zhì)組學的臨床最新技術進展。

我一直以來都是從事臨床蛋白質(zhì)組研究，十幾年前還很難將蛋白質(zhì)組學技術應用在臨床，因為當時蛋白質(zhì)組學技術非常復雜，價格昂貴，距離臨床應用尚有很長的路。

 

但最近幾年，這個領域有了顯著進步，多種新的技術可有效分析各類臨床樣品。

例如血清、血漿、尿液、眼淚、唾液等各種體液樣本，以及活體組織、石蠟切片、細胞等固體樣本，甚至像毛發(fā)、骨骼、牙齒、糞便等特殊組織樣本都可以進行蛋白質(zhì)組分析，且只需極小量樣本就可進行蛋白質(zhì)組分析。

 

圖中這個案例的組織，直徑是 0.5 毫米，上部 90% 以上都是白色石蠟，下面紅色部分是僅肉眼可見的組織樣本。

在這部分組織上，我們可以提取出足夠量的樣本進行多次高通量的蛋白質(zhì)組分析。通過獨特的壓力循環(huán)技術，3 小時能處理 16 個微量組織樣品；從組織提取到進行質(zhì)譜分析，只需要 3 個小時。 

這是我們幾個月前在 Cell 發(fā)表的關于 Clinical proteomics 的Snapshot文章，總結了最新的針對各類臨床樣品的蛋白質(zhì)組分析方法。

還有一個重要問題，蛋白質(zhì)組分析的成本。

 

根據(jù)估算，2006 年使用質(zhì)譜測一個蛋白質(zhì)的成本大約是 3 美金；而 2020 年測一個蛋白質(zhì)的成本是 0.1 美金左右。 

如果用在臨床，經(jīng)過更好地工業(yè)優(yōu)化，使用質(zhì)譜進行蛋白質(zhì)檢測的成本還會進一步降低。

有了高通量微量蛋白質(zhì)組學技術，我們就有可能將 AI 納入蛋白質(zhì)組學驅(qū)動的精準醫(yī)療當中。

AI 醫(yī)療的初衷是希望通過人工智能和醫(yī)療大數(shù)據(jù)來實現(xiàn)對疾病的早期預測、準確診斷、有效治療、靶點發(fā)現(xiàn)、預后判斷等。目前使用的醫(yī)療數(shù)據(jù)主要是臨床數(shù)據(jù)、圖像、文本分析，或簡單的生化檢測。

而組學數(shù)據(jù)正在興起，因為組學可以得到微觀世界分子的動態(tài)信息，其中蛋白質(zhì)是最主要的靶點，幾乎所有藥物的靶點和效應分子都離不開蛋白質(zhì)。我們在蛋白質(zhì)組方面的進展會讓我們加深對生命的理解。

上圖來自于我們最近的一篇綜述，AI 醫(yī)療的核心驅(qū)動力是 AI，還有臨床數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、基因組。蛋白質(zhì)組從臨床隊列到樣本到制備分析，整個流程會越來越容易，我們將產(chǎn)生越來越多的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)。

 

所以我們提出“蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)”概念。蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)可以通過各種臨床樣本含有的蛋白質(zhì)組的內(nèi)容，和各種蛋白質(zhì)的量，獲取 AI 醫(yī)療以前無法獲得的信息。

下面介紹一下蛋白質(zhì)組在臨床上的應用。

 

第一，甲狀腺結節(jié)。甲狀腺結節(jié)很常見，幾乎一半成年人都有甲狀腺結節(jié)，而這些絕大多數(shù)為良性。

如果出現(xiàn)甲狀腺結節(jié)，一般都是通過 B 超、血液檢測進行診斷，如果懷疑結節(jié)是惡性的，還需要做穿刺活檢，判斷組織的良惡性。

如果是惡性，就要通過手術切除，雖然這并不是很大的手術。但切除之后，病人需要終生服用人工激素。因為甲狀腺是一個非常重要的器官，切除之后就無法分泌甲狀腺素。

這其中有個關鍵問題，30% 左右的甲狀腺結節(jié)目前無法判斷是良性還是惡性，因此患者通常有非常大的心理壓力。壓力之下，大多數(shù)人會選擇甲狀腺切除。但手術后卻經(jīng)常發(fā)現(xiàn)其實是良性結節(jié)，原本并不需要切除這么重要的器官。這是因為缺乏對甲狀腺結節(jié)良惡性進行準確判斷的方法。

美國有多項研究嘗試使用基因測序方法，為這些無法判斷的甲狀腺結節(jié)作

進一步診斷，通常要測 100 多個基因，其中包括 DNA 和 RNA。 

 

以上表格是目前市面上所有經(jīng)過 FDA 批準的商業(yè)化試劑盒。經(jīng)過第三方評估，發(fā)現(xiàn)這些檢測靈敏度很高，接近百分之百，但特異性只有 10%-52%，也就是被判斷為惡性的結節(jié)，實際上有大約50%-90%是良性的，這就導致過度治療，大量良性甲狀腺結節(jié)被切除。

 

所以，我們就嘗試開發(fā)基于蛋白質(zhì)的甲狀腺結節(jié)診斷系統(tǒng)。具體來說，我們將新加坡 578 位患者的數(shù)據(jù)作為訓練數(shù)據(jù)集。

首先這些患者的結節(jié)良惡性情況是已知的，利用這部分數(shù)據(jù)我們訓練出了一個神經(jīng)網(wǎng)絡模型，這個模型最初包含了 6000 多個蛋白。

最后我們挑選出了 19 個蛋白質(zhì)，在一個回顧性的臨床隊列中進行了驗證，并在一個前瞻性的多中心臨床隊列中也做了驗證，目前已經(jīng)有十幾個國內(nèi)外醫(yī)院參與到這項工作中。

該方法在回顧性與前瞻性的隊列里面都能夠達到比較好的效果，具有 90% 的準確率，尤其在特異性方面優(yōu)于基因組的效果。我們正在通過更大規(guī)模的前瞻性的隊列去驗證、進一步優(yōu)化這個基于蛋白質(zhì)的 AI 模型，并正在開發(fā)可以在臨床使用的試劑盒。

蛋白質(zhì)組不僅僅可以用作診斷，還可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶點，幾乎所有的藥物都是要以蛋白質(zhì)作為靶點。

 

例如，我們在甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)有一個特殊的亞型叫 Hürthle cell 亞型，目前的分子機理研究非常少，也沒有特別有效的藥物治療。

目前僅知道這種腫瘤主要患者群體是老年女性，在顯微鏡下酸性染色比較強，但原因未知。我們的數(shù)據(jù)顯示，在這一群特殊的腫瘤中，有 186 個蛋白跟其它腫瘤是不一樣的，其中有 160 個蛋白都跟線粒體蛋白相關。 

這些線粒體相關的蛋白，很多都是潛在藥物的靶點，有可能用來開發(fā)針對這一特殊亞型腫瘤的新方法。

 

第二個案例是新冠診斷。絕大部分患者感染新冠之后，自身免疫力都可以將病毒消滅，核酸陽性患者只有很少的部分，其中約 20% 的陽性患者會出現(xiàn)重癥和危重癥。 根據(jù) 2020 年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，占 80% 的輕癥患者可以通過一般抗病毒治療或隔離治愈，而占20% 的重癥患者，如果早期干預也可以轉(zhuǎn)化為輕癥。

但現(xiàn)在世界上還有很多國家的重癥、危重癥病人無法轉(zhuǎn)好。重癥診斷一般都是基于臨床數(shù)據(jù)判斷，也就是宏觀世界的數(shù)據(jù)——病人呼吸急促、血氧飽和度非常低等。

當這些指征出現(xiàn)的時候，病人已經(jīng)處于重癥，治療窗口期已經(jīng)非常短，要進行緊急處理，如吸氧、上呼吸機等。

所以，我們試圖在血液中找到一些分子，在患者演變?yōu)橹匕Y之前，通過 AI 進行鑒別診斷，通過分子的改變，提前預判重癥，以期為每一位患者提供更加精準的治療。

 

為此，我們在 2020 年收集了一些輕癥患者、重癥患者以及健康人群對照樣本，將患者分為訓練集和驗證集。

 

我們在訓練集中測量了蛋白，其中包含 22 個蛋白和 7 個代謝物，最終在訓練集中 AI 達到了 93.5% 的準確度，有兩個患者的預測結果和臨床結果不符。其中一位 70 歲男性患者，臨床是輕癥，但模型認為他是重癥，而我們發(fā)現(xiàn)，他在所有患者中年齡最大，所以這位男性的治療方法也跟重癥患者最相似。

 

而在驗證集中的 19 位患者中，有 3 個患者跟臨床診斷不相符，后來發(fā)現(xiàn)主要是因為患者復雜的病史情況。

其中，XG45 這位患者臨床判斷為重癥，但 AI 認為他是輕癥，后來得知，這位患者入院前做了 20 多天各種的抗病毒治療，所以入院時雖然臨床表現(xiàn)為重癥，但很快就康復出院。

另外一位患者 XG22，臨床癥狀是輕癥，AI 模型判斷為重癥，后來診斷發(fā)現(xiàn)有乙肝和糖尿病，是所有觀察組中住院時間最長的一位。其他重癥患者都已經(jīng)出院，他還沒有明顯的好轉(zhuǎn)，連續(xù) 50 多天檢測都呈陽性。這位患者的微觀世界數(shù)據(jù)表明，他的慢性疾病導致他的免疫系統(tǒng)與其他人都不一樣，比重癥患者對病毒清除能力更弱。

另外一個獨立隊列有十幾位患者，其中 3 位患者與臨床診斷不相符，后來發(fā)現(xiàn)不一定是我們錯了，甚至我們微觀世界的數(shù)據(jù)其實更加準確。

例如，X2-22 這個患者是一位 66 歲的女性，她的分數(shù)是所有患者中最低的，比重癥患者還要低，她在采血當天，血糖達到 27.8，這是典型的高血糖危象。

我們通過蛋白質(zhì)和代謝的分析，利用 AI 模型，準確找到了這位患者，未來如果我們有可能將這個方法在臨床廣泛使用，有可能讓醫(yī)生更加從容的應對類似患者。

 

除了對疾病診斷和預后進行判斷之外，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)同時還可以提供分子通路信息，這些改變的通路里通常含有潛在的治療靶點。

我們的文章發(fā)表之后，確實有很多臨床研究針對其中一些潛在靶點，對新冠藥物進行了開發(fā)。

此外，我們也做了新的研究，利用尿液做新冠診斷。一般我們認為尿液中沒有蛋白，如果發(fā)現(xiàn)蛋白尿，一般認為是腎臟功能出了問題。

 

但這種觀念是因為過去臨床使用的一般的蛋白檢測技術比較陳舊，而目前蛋白質(zhì)譜技術可以發(fā)現(xiàn)正常尿液里有非常多的蛋白。為此，我們采集新冠和相應對照患者的血樣和尿樣，展開了更多蛋白質(zhì)組學分析。

我們發(fā)現(xiàn)尿液里有 3800 多個蛋白，而同樣的方法只能在血液中發(fā)現(xiàn)大約 1500 個蛋白，我們在血液中發(fā)現(xiàn)的蛋白，其實在尿液樣本中絕大多數(shù)都可以測到，且分子量分布差不多，并不是只有小的蛋白才能進入尿液。

 

得到結果之后，我們再用機器學習預測，使用血蛋白和尿蛋白進行新冠輕重癥鑒別，發(fā)現(xiàn)和目前使用血液檢測蛋白的方法效果類似。

并且，重癥患者尿蛋白模型的分數(shù)剛開始還比較高，康復期才逐漸下降。這說明尿蛋白也可以對新冠病情進行分類和預測。

 

此外，尿液中還可以發(fā)現(xiàn)很多細胞因子，一般通過抗體檢測新冠重癥患者，在細胞因子風暴數(shù)據(jù)中一般只測量十數(shù)個細胞因子。

用質(zhì)譜檢測可以測到 200 多個細胞因子以及受體，我們發(fā)現(xiàn)一些新發(fā)現(xiàn)的細胞因子都與新冠有密切相關性，這些都是目前只能通過蛋白質(zhì)譜檢測到的。蛋白質(zhì)譜可以讓我們看到肉眼無法察覺的，但在微觀世界中真實發(fā)生著的蛋白分子的一舉一動。

最后介紹一下我們的新技術——蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)。 

 

大數(shù)據(jù)一定要有展示形式，大數(shù)據(jù)領域有一個基本的、適用于深度學習的大數(shù)據(jù)格式，叫做張量 (Tensor)，即多維矩陣。各種大數(shù)據(jù)形式，包括文本、聲音、圖像都可以轉(zhuǎn)化成 Tensor。 

那么蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)能不能轉(zhuǎn)化成 Tensor？ 

我們最近將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為 Tensor 多維矩陣，這個矩陣可以轉(zhuǎn)化為視頻。 

 

如圖所示，每個像素就是某個蛋白質(zhì)的一個多肽片段，平鋪后可以得到一副有規(guī)律的圖片，如果再放大就會發(fā)現(xiàn)每個像素之間像宇宙圖像一樣有一些間隔，每個間隔都是一個分子單位。

我們的微觀世界蛋白質(zhì)組就像宇宙一樣，有大量信號，這些信號絕大部分都不是隨機存在的，而是生物信號。

 

我們做了統(tǒng)計，45 分鐘內(nèi)質(zhì)譜機采集的像素點達到 100 多億個。我們也建立了一些針對蛋白質(zhì)組 tensor 的計算流程，像 TensorFlow 一樣，可以進行各種深度學習分析，用于疾病診斷、新靶點發(fā)現(xiàn)等。

西湖歐米是我們實驗室的 Spin-off，我們希望和醫(yī)院和社區(qū)合作，滿足大家對健康及醫(yī)療的需求。雖然有很多宏觀世界數(shù)據(jù)，但是微觀世界分子運作數(shù)據(jù)極其匱乏。歐米工廠生產(chǎn)試劑盒、做樣本制備，可以將各類臨床樣品轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)中心處理之后，AI 可發(fā)現(xiàn)并總結規(guī)律，用于指導疾病診療。同時，也有望發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，與制藥公司合作，開發(fā)更好的治療方法。

 

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