近日，第15屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽（CASP 15）正式落下帷幕。

從CASP網(wǎng)站上已公布的六個(gè)賽道排名上看，華人團(tuán)隊(duì)表現(xiàn)亮眼，在蛋白質(zhì)單體/多體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)-小分子配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（得分有異議，最終結(jié)果尚未公示）等4個(gè)賽道上名列前二。其中成立于2021年4月的智峪生科，更是在后兩大賽道中分別取得冠亞軍兩項(xiàng)榮譽(yù)。

值得注意的是，不同于往屆將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)作為主要賽道，CASP 15更側(cè)重預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合體結(jié)構(gòu)（原來CAPRI比賽的內(nèi)容）和RNA結(jié)構(gòu)（原來RNA-Puzzles比賽的內(nèi)容）。

與此同時(shí)，由于前一屆AlphaFold2和RossetaFold在蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中取得重大突破，與之相關(guān)的細(xì)化（Refinement）、接觸預(yù)測(cè)（Contact and Distance prediction，二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)相關(guān)）、模型準(zhǔn)確性估計(jì)（Domain-level estimates of model accuracy）均被刪除。

據(jù)悉，今年5月CASP 15賽程伊始，CASP比賽發(fā)起人John Moult教授曾對(duì)外表示，“蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)上的成就，以及開源工具的不斷豐富，都為解決RNA折疊問題提供了不少幫助。此外，蛋白質(zhì)通過與其他蛋白質(zhì)和分子相互作用而變得獨(dú)特，因此我認(rèn)為這（預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)）比預(yù)測(cè)單個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)更重要。這是在各種行業(yè)應(yīng)用，尤其在藥物設(shè)計(jì)中需要解決的基礎(chǔ)性問題。”

今年的參賽隊(duì)伍多于往屆，并且有較多的國(guó)內(nèi)組織參與。據(jù)CASP 15會(huì)議官方統(tǒng)計(jì)，全球共計(jì)163個(gè)計(jì)算生物學(xué)家小組參加了比賽。

其中，來自中國(guó)的參賽隊(duì)伍數(shù)量基本與美國(guó)持平，包含華深智藥的Omegafold、清華產(chǎn)業(yè)研究院AIRfold、百度飛槳的HelixFold、深勢(shì)科技的Uni-Fold、上海天壤的TRFold、分子之心的許錦波教授團(tuán)隊(duì)、以及清華、北大、人大、山大、浙工大、江蘇理工、上?？拼?、西湖大學(xué)、中科院計(jì)算所等諸多業(yè)界和高校團(tuán)隊(duì)。

因此，隨著CASP 15在2022年寒冬打響賽道變革第一槍，生命科學(xué)的春天已經(jīng)悄然來臨。

CASP 15轉(zhuǎn)變之年

本屆賽程從2022年5月初持續(xù)到8月中旬，包含蛋白質(zhì)單體/多體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)復(fù)合體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)-小分子配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)構(gòu)象集合、準(zhǔn)確性估計(jì)等六個(gè)賽道。

對(duì)此，雷峰網(wǎng)&《醫(yī)健AI掘金志》主要對(duì)蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)兩大賽道展開論述。

CASP15中的靶標(biāo)體系和不同賽道參賽情況。注意：數(shù)據(jù)有重合，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)小組參加多條賽道的情況

在蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面，多方法組合優(yōu)化仍是“必殺技”。

在本屆競(jìng)賽中，蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)賽道共有135個(gè)小組參加，共預(yù)測(cè)了94個(gè)蛋白單體靶標(biāo)體系。以CASP網(wǎng)站的排名來看，山東大學(xué)楊建益為首的Yang-Server服務(wù)器、鄭偉博士開發(fā)的UM-TBM服務(wù)器（基于D-I-TASSER算法）、日本Infinite Curation公司小田賢幸的人工組PEZYFoldings分列前三，并與后續(xù)算法梯隊(duì)拉開距離。

據(jù)悉，奪得榜首的楊建益教授，曾就職于南開大學(xué)等高校，2021年7月加入山東大學(xué)數(shù)學(xué)與交叉科學(xué)研究中心，研究方向包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測(cè)、RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)等，此前曾與張陽(yáng)、David Baker等學(xué)者合作，成功開發(fā)了I-TASSER和trRosetta等著名結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法。

此次楊建益團(tuán)隊(duì)帶來的Yang-Server方法，是在以前trRosettaX的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了氨基酸距離和角度的預(yù)測(cè)，并用trRosetta 的能量函數(shù)進(jìn)行折疊。而對(duì)于trRosetta預(yù)測(cè)不好的結(jié)構(gòu)，則直接使用了AlphaFold2的預(yù)測(cè)結(jié)果。

楊建益

實(shí)際上，通過組合使用AlphaFold2或其他方法而取勝并非個(gè)例。排名前三的UM-TBM服務(wù)器，以及人工組PEZYFoldings，在方法設(shè)計(jì)或工藝優(yōu)化上均看到了AlphaFold 2的影子。

其中，UM-TBM是對(duì)密歇根大學(xué)張陽(yáng)課題組以前所建立的多個(gè)工具的使用和改進(jìn)，再通過AlphaFold 2以及其他深度學(xué)習(xí)方法產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)約束，和AlphaFold 2產(chǎn)生的多個(gè)結(jié)構(gòu)一起進(jìn)行重新折疊和優(yōu)化。

PEZYFoldings則是AlphaFold2的變體。首先它通過利用不同搜索工具以及不同蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)來產(chǎn)生不同的同源序列組合，其次將這些不同的同源序列組合分別輸入AlphaFold2進(jìn)行預(yù)測(cè)，再根據(jù)AlphaFold2內(nèi)部的PLDDT將預(yù)測(cè)出來的多個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)行排名以及結(jié)構(gòu)比對(duì)，從而得出最后的人為挑選。

遺憾的是，今年沒能夠看到“Alphafold3”的參賽，不過Deepmind一向已挑戰(zhàn)科學(xué)難題為己任，難道它們認(rèn)為蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題已經(jīng)解決？

對(duì)此，深圳灣實(shí)驗(yàn)室周耀旗教授表示，“雖然AlphaFold 2沒有直接參加比賽，但從上面三個(gè)最佳預(yù)測(cè)方法的分析可以看出， CASP15還是由AlphaFold2隱形取勝?！?br/>

 周耀旗教授

值得注意的是，在近日CASP 15總結(jié)會(huì)議上，領(lǐng)導(dǎo)AlphaFold團(tuán)隊(duì)的John Jumper博士也線上現(xiàn)身，并透露出一個(gè)重要信號(hào)：DeepMind 即將發(fā)布利用更大數(shù)據(jù)庫(kù)訓(xùn)練的AlphaFold3。”

周耀旗教授表示，“從技術(shù)層面考慮，或許AlphaFold3會(huì)再一次拋開其他方法，但也不會(huì)拋得太遠(yuǎn)，因?yàn)榉椒ū举|(zhì)不會(huì)變化太多?！?/p>

密蘇里大學(xué)許東教授補(bǔ)充道，“但至少證明，谷歌后續(xù)將加快商業(yè)化進(jìn)程。因?yàn)楝F(xiàn)在很多人關(guān)心的不光是結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，還有結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到底能干什么。近日注意到，Isomorphic（谷歌母公司Alphabet下的AI制藥公司）聘請(qǐng)了多位有制藥背景以及機(jī)器學(xué)習(xí)的高管和員工，還將公司總部從倫敦?cái)U(kuò)展到瑞士洛桑，此前這里有多家大型制藥公司，比如羅氏、諾華和拜耳?！?/p>

許東教授

實(shí)際上，自2021年7月AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)開源以來，其中的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)已達(dá)48種，包含人類，老鼠，果蠅，玉米、亞洲稻種、大豆及酵母等重要作物，大腸桿菌與白色念珠菌等病原體，以及多種罕見熱帶疾病的生物蛋白質(zhì)組等。2022年1月28日，DeepMind團(tuán)隊(duì)宣布“希望此舉可以加快疾病研究進(jìn)程”。弦外之音直指Isomorphic Laboratories。

此外，在12月13日CASP 15落幕當(dāng)天，《Nature》發(fā)文“After AlphaFold: protein-folding contest seeks next big breakthrough”，提到了Deepmind缺席原因或要“憋大招”---目前Deepmind正在開發(fā)用”語(yǔ)言模型”預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法（其中包含一個(gè)由社交網(wǎng)絡(luò)巨頭Meta開發(fā)的方法），可能有助于預(yù)測(cè)突變?nèi)绾胃淖兊鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)。如今看來，站在計(jì)算生物學(xué)和藥物設(shè)計(jì)的風(fēng)口，谷歌或?qū)⒃俅巍按笳谷_”。

RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)首次加入賽道，然而AI的光輝還沒有照亮RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)引起了研究小組的廣泛興趣。其中，共有42個(gè)小組參加了RNA三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，共預(yù)測(cè)了12個(gè)靶標(biāo)體系。

實(shí)際上，長(zhǎng)期以來，由于新的、即將解析的RNA結(jié)構(gòu)太少、導(dǎo)致RNA結(jié)構(gòu)研究一直間歇性開展。周耀旗教授表示，“以前RNA-Puzzles是有一個(gè)RNA就讓大家預(yù)測(cè)一個(gè)，這次CASP 15一下子放出來12個(gè)RNA序列（從結(jié)構(gòu)上可以分成三類：天然的RNA、人工設(shè)計(jì)的RNA、蛋白質(zhì)和RNA相互作用的復(fù)合結(jié)構(gòu)），充分體現(xiàn)了CASP組織者的能力和AlphaFold2給CASP帶來的品牌效應(yīng)?！?/p>

不過，周教授也提到，“這一打的RNA序列和有100多個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)域的預(yù)測(cè)比賽相比，還是差得很遠(yuǎn)?！?/p>

從目前CASP網(wǎng)站公布排名來看，前兩名都為華人團(tuán)隊(duì)，分別為智峪生科的Alchemy RNA2、密蘇里大學(xué)陳世杰組的Chen（綜合他們組過去所開發(fā)的Vfold3D，IsRNA，RNAJP三個(gè)方法）。

值得注意的是，此次排名靠前的團(tuán)隊(duì)，采用的都是基于能量函數(shù)的傳統(tǒng)方法，而使用AI深度學(xué)習(xí)進(jìn)行端到端的預(yù)測(cè)，或者先進(jìn)行AI結(jié)構(gòu)約束的預(yù)測(cè)再進(jìn)行能量?jī)?yōu)化的團(tuán)隊(duì)，反而因?yàn)镽NA已知結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)過少導(dǎo)致訓(xùn)練過度，在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)上并沒有體現(xiàn)出AI的優(yōu)越性。

對(duì)此，周耀旗教授做了一個(gè)形象的描述：“AI的光輝還沒有照亮RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。”

RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法的排名

作為RNA三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的新手，智峪生科為何能夠一舉奪冠？

據(jù)智峪生科介紹，Alchemy_RNA2是由CTO熊鵬博士所帶領(lǐng)打造，并由智峪生科CEO王晟博士擔(dān)任“幕后參謀”。王晟是CASP的老選手，從2008年的CASP 8作為觀察員參賽以來，至今已參加8屆，并在CASP 12/14中兩獲蛋白接觸圖預(yù)測(cè)第一名。

熊鵬曾在澳大利亞格里菲斯大學(xué)從事博士后和研究員工作，師從周耀旗教授，2020年4月回國(guó)，后以訪問學(xué)者身份進(jìn)入深圳灣實(shí)驗(yàn)室周耀旗課題組，繼續(xù)從事蛋白質(zhì)/RNA的序列、結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系方面的基礎(chǔ)研究。作為智峪生科的聯(lián)合創(chuàng)始人之一，此次奪冠的AIchemy_RNA2方法的核心，正是基于熊鵬在周耀旗課題組工作時(shí)所主導(dǎo)開發(fā)的RNA-BRiQ統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)。

熊鵬、王晟

王晟博士對(duì)雷峰網(wǎng)&《醫(yī)健AI掘金志》說到，“RNA-BRiQ相互作用不再由簡(jiǎn)單的距離和角度來表示，而是考慮了RNA的相關(guān)原子在三維結(jié)構(gòu)上的電子云分布，通過6個(gè)緯度的統(tǒng)計(jì)來刻畫，在每個(gè)維度上將空間進(jìn)行離散化進(jìn)行精確的統(tǒng)計(jì)和量化計(jì)算。該能量函數(shù)在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)上對(duì)極性相互作用有著很好的表征能力，因?yàn)榉€(wěn)定RNA結(jié)構(gòu)的主體能量是極性相互作用、有著強(qiáng)烈的空間方向分布。RNA-BriQ這種統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)方法，對(duì)于人工合成的RNA，或從未出現(xiàn)在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中的天然RNA結(jié)構(gòu)的建模，有著非常優(yōu)異的效果。”

但僅僅是沿用傳統(tǒng)方法還不夠，AI能否用于RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)？

王晟博士進(jìn)一步說到，“本屆比賽智峪生科共有兩支隊(duì)伍參加RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，一支是熊鵬博士帶隊(duì)的Alchemy_RNA2，關(guān)注統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)；一支是沈濤所帶隊(duì)的Alchemy RNA，聯(lián)合港中文李煜教授和復(fù)旦大學(xué)孫思琪教授團(tuán)隊(duì)，共同研發(fā)了AI預(yù)測(cè)方法。該方法是全球第一款端到端RNA三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的深度學(xué)習(xí)模型?！?/p>

相比于其他團(tuán)隊(duì)（例如David Baker組，張陽(yáng)組，和楊建益組）的AI結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型，智峪生科團(tuán)隊(duì)搭建的Alchemy RNA有如下一些特點(diǎn)：

首先，和蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)不同，RNA領(lǐng)域里的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)非常稀少。去除冗余之后，我們只有1000個(gè)左右的RNA結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。Alchemy RNA利用了一個(gè)預(yù)訓(xùn)練的語(yǔ)言模型,RNA foundation model (RNA-FM)，它在2300萬個(gè)非冗余RNA序列上用自監(jiān)督的方式進(jìn)行訓(xùn)練，學(xué)習(xí)到了豐富的RNA序列信息。Alchemy RNA利用RNA-FM得到的RNA序列表征來送入模型，其中在大量數(shù)據(jù)庫(kù)中學(xué)習(xí)到的RNA序列表征能夠幫助模型快速收斂。

其次，Alchemy RNA通過引入多任務(wù)訓(xùn)練來運(yùn)用更多的先驗(yàn)知識(shí)來幫助模型學(xué)習(xí)到更多的生物學(xué)語(yǔ)義。它將RNA中特有的二級(jí)結(jié)構(gòu)堿基互補(bǔ)配對(duì)信息以損失函數(shù)的方式加入進(jìn)來使模型在優(yōu)化時(shí)學(xué)到堿基配對(duì)的約束信息。

最后，Alchemy RNA通過自蒸餾的訓(xùn)練方式提前在真實(shí)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上訓(xùn)練好一個(gè)教師模型用來生成自蒸餾數(shù)據(jù)的偽標(biāo)簽，Alchemy RNA額外從RNAStralign和bp-RNA-1m數(shù)據(jù)庫(kù)中構(gòu)建了一個(gè)自蒸餾數(shù)據(jù)。這些創(chuàng)新使得Alchemy RNA在有限的RNA結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上訓(xùn)練出了一個(gè)高效準(zhǔn)確的深度學(xué)習(xí)模型，它能夠端到端的預(yù)測(cè)RNA 3D結(jié)構(gòu)。

在CASP15比賽中，Alchemy RNA作為全自動(dòng)的端到端預(yù)測(cè)方法，在所有的AI預(yù)測(cè)方法中名列第一位。更重要的是，Alchemy RNA還可以全自動(dòng)地判斷輸出結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)置信度。也就是說，它可以自動(dòng)判斷它輸出的結(jié)構(gòu)是否是合理的，是不是還需要人工檢查。

這個(gè)功能非常實(shí)用，可以幫助我們高效地融合專家知識(shí)。目前智峪生科在CASP中所展示出來的AI方法，由于主要采取的是多序列匹配MSA作為輸入，因此對(duì)于這12個(gè)測(cè)試結(jié)構(gòu)中的天然RNA，是可以搜索到同源序列并產(chǎn)生多序列匹配的，進(jìn)而可以使用我們的AI方法進(jìn)行預(yù)測(cè)。

而對(duì)于那些人工合成的RNA，或從未出現(xiàn)在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中的天然RNA結(jié)構(gòu)，雖然目前無法產(chǎn)生多序列聯(lián)配，但是Alchemy RNA就會(huì)基于預(yù)測(cè)置信度來提示--對(duì)于這些RNA則需要進(jìn)一步處理。這樣研究人員便可以借助統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)方法或其它人工介入的手段進(jìn)行操作。

王晟博士表示，“上述的這種基于預(yù)測(cè)置信度的做法是一種簡(jiǎn)單的融合AI與統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)的手段。值得一提的是，目前由于RNA的結(jié)構(gòu)數(shù)量過少以及MSA信息的依賴，純AI方法還沒有能夠?qū)崿F(xiàn)針對(duì)任意序列的RNA結(jié)構(gòu)的精確預(yù)測(cè)，還處于一個(gè)前AlphaFold2時(shí)代。但在未來，隨著我們積累越來越多的RNA結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)、訓(xùn)練更強(qiáng)大的RNA序列基礎(chǔ)模型、以及更深入的進(jìn)行AI方法與統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)的融合，我相信一定會(huì)讓整個(gè)RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域，進(jìn)入真正的AlphaFold2時(shí)代。”

生命科學(xué)領(lǐng)域或合成生物學(xué)領(lǐng)域，將迎來哪些變化？

CASP比賽已近30年，一直以與時(shí)俱進(jìn)著稱，因此本屆比賽被諸多圈內(nèi)人視為“后AlphaFold2時(shí)代”首屆比賽。

換言之，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)取得突破性進(jìn)展后，單體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)將進(jìn)入一個(gè)新的漸進(jìn)發(fā)展階段，但計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域中RNA結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)問題，以及復(fù)合體建模的問題（包括了蛋白質(zhì)和其他生物分子，如蛋白質(zhì)，核酸以及小分子，多糖等等），即將進(jìn)入到一個(gè)廣受關(guān)注的時(shí)代。

王晟博士表示，“過去蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的很多老牌強(qiáng)隊(duì)，也會(huì)逐漸參與到這些新興賽道中，比如這一屆的RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中，就看到了David Baker組、密歇根大學(xué)張陽(yáng)組，山東大學(xué)楊建益組等熟悉面孔的加入。”

新老團(tuán)隊(duì)的流向再次說明：RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)水平的進(jìn)步，因?yàn)槠湓谒幬镌O(shè)計(jì)和合成生物學(xué)方向的落地應(yīng)用而率先脫穎而出。

那么，RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)水平的進(jìn)步，生命科學(xué)領(lǐng)域或合成生物學(xué)領(lǐng)域而言有何意義？

具體來看，本次比賽一共有12個(gè)RNA靶標(biāo)體系，在功能上可以分為四類：功能RNA分子（ribozyme，riboswitch）、病毒基因組RNA片段、人工設(shè)計(jì)的RNA分子，以及蛋白R(shí)NA復(fù)合物。

功能RNA分子在基因表達(dá)調(diào)控方面起重要作用；病毒基因組RNA對(duì)于我們理解病毒復(fù)制傳播機(jī)理、開發(fā)抗病毒藥物重要幫助；人工設(shè)計(jì)RNA分子有助于合成生物學(xué)應(yīng)用；蛋白R(shí)NA復(fù)合物的應(yīng)用方向是藥物開發(fā)。

那么無論是此次在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域奪冠的智峪生科，還是其他團(tuán)隊(duì)的加入，都證明實(shí)現(xiàn)高精度RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，必將為非編碼RNA功能的發(fā)現(xiàn)及解釋，RNA藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)帶來深遠(yuǎn)的影響。

針對(duì)這個(gè)問題，王晟博士做了詳細(xì)介紹，認(rèn)為目前在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的研究，有利于解析更多的RNA結(jié)構(gòu)、設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的RNA序列、成為關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)、以及賦能合成生物學(xué)領(lǐng)域。

首先，它將有助于研究人員解析更多的RNA結(jié)構(gòu)。盡管Alchemy RNA在大多數(shù)天然RNA家族和RNA類型上的預(yù)測(cè)精度令人印象深刻、以及Alchemy RNA2在人工設(shè)計(jì)的RNA結(jié)構(gòu)上的驚人表現(xiàn)，但考慮到RNA的多樣性及其靈活的結(jié)構(gòu)，人們還是應(yīng)該用實(shí)驗(yàn)的方法去解析更多的RNA結(jié)構(gòu)，從而極大的擴(kuò)充PDB種的RNA結(jié)構(gòu)數(shù)量。因此，智峪生科開發(fā)RNA預(yù)測(cè)方法，有可能成為指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理的初始模型。

其次，針對(duì)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，例如在mRNA疫苗的設(shè)計(jì)上，需要關(guān)注設(shè)計(jì)的RNA序列的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，這樣就可以提高疫苗設(shè)計(jì)的成功率。此外，基于RNA的小分子藥物設(shè)計(jì)方向，RNA分子也逐漸可能成為將來可以成藥的靶點(diǎn)，也依賴于高精度的RNA 3D結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，和高精度的RNA-小分子復(fù)合體力場(chǎng)。同時(shí)，RNA和蛋白質(zhì)復(fù)合體也可能成為關(guān)鍵的藥物靶點(diǎn)，針對(duì)復(fù)合體界面的藥物設(shè)計(jì)可以極大拓展藥物設(shè)計(jì)的空間。

除了藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，高精度RNA預(yù)測(cè)也可以賦能合成生物學(xué)領(lǐng)域。例如，如何構(gòu)建高精度的密碼子優(yōu)化算法，非常依賴于高精度的RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，尤其是從RNA binding site到蛋白質(zhì)前面一些氨基酸對(duì)應(yīng)的mRNA的結(jié)構(gòu)，會(huì)影響到到蛋白質(zhì)的高效可溶表達(dá)。另外，RNA分子也可能成為非常有潛力的生物傳感器，對(duì)小分子的檢測(cè)可能做到非常高的靈敏度，這個(gè)方面的應(yīng)用也是非常依賴于高精度的RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

據(jù)王晟博士介紹，智峪生科已自主打造了完整蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)體系，以此開展藥物輔助研發(fā)及合成生物學(xué)業(yè)務(wù)。那么基于蛋白質(zhì)/RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，已經(jīng)有了落地打算，“接下來將主要應(yīng)用在合成生物學(xué)的關(guān)鍵元件的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)中，包括一些關(guān)鍵的生物傳感器的設(shè)計(jì)，用于檢測(cè)酶催化的產(chǎn)物或者底物等，也可以用于密碼子的優(yōu)化以幫助蛋白質(zhì)高效可溶表達(dá)。”

CASP比賽將走向何處？

實(shí)際上，此次比賽中也有不少圈內(nèi)人格外關(guān)注復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題。也就是各種生物大分子之間，例如蛋白質(zhì)，核酸，多糖，脂類等等，生物大分子-小分子之間的相互作用模式問題。

諸多圈內(nèi)人對(duì)雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))&《醫(yī)健AI掘金志》表示，“這一定會(huì)成為下一屆，或者以后CASP比賽的主流方向。”

江蘇理工學(xué)院生物信息與醫(yī)藥工程研究所所長(zhǎng)，普美瑞生物首席科學(xué)顧問常珊博士，作為受邀CASP 15總結(jié)會(huì)議的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人表示：從技術(shù)落地的角度來說，今年新開賽道都非常有必要取得突破。RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與最近的RNA療法等密切相關(guān)、蛋白-ligand相互作用預(yù)測(cè)是藥物設(shè)計(jì)和篩選的基礎(chǔ)、復(fù)合物組裝對(duì)抗體開發(fā)和蛋白質(zhì)降解(PROTAC)等均有重要作用。尤其是蛋白質(zhì)或核酸分子在折疊形成三維結(jié)構(gòu)之后，通常需要裝配成各種復(fù)合物形式在生命活動(dòng)中發(fā)揮其功能，因此復(fù)合物結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)是生命科學(xué)領(lǐng)域的又一重大挑戰(zhàn)。

王晟博士補(bǔ)充道，生物學(xué)方向可能更關(guān)注復(fù)合體問題。了解這些相互作用，可以進(jìn)一步明確分子的功能，從而為人工干預(yù)和藥物設(shè)計(jì)提供思路和基礎(chǔ)。此外，在合成生物學(xué)領(lǐng)域，精確的復(fù)合體建模，也為關(guān)鍵的元件發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。

比如，在蛋白質(zhì)-小分子相互作用的預(yù)測(cè)上，可以輔助我們?cè)诿赴l(fā)現(xiàn)上進(jìn)一步提高精度和效率，實(shí)現(xiàn)在海量序列中發(fā)現(xiàn)有功能的酶。了解蛋白質(zhì)和多糖的相互作用，可以幫助我們?cè)O(shè)計(jì)參與多糖合成的酶，這也是非常受工業(yè)界和科學(xué)家關(guān)注的方向。

在他看來，對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究，能讓我們從更深層次詮釋生命體的構(gòu)成和運(yùn)作變化規(guī)律，進(jìn)而全面揭示生命運(yùn)行、發(fā)展的機(jī)制，激發(fā)生物科學(xué)、藥物研發(fā)、合成生物學(xué)方面的發(fā)展。因此蛋白質(zhì)研究、預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等，是學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界深度參與的領(lǐng)域。

“在AI時(shí)代，得益于算力和算法模型的極大提升，我們終將迎來一個(gè)生命科學(xué)大爆發(fā)時(shí)代。”王晟博士表示。

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