十一年前，張小龍找來10個開發(fā)員，在一間封閉開發(fā)的辦公室（被稱為“小黑屋”），開始沒日沒夜的開發(fā)微信；那一年，新浪成為了極少數(shù)主營業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型成功的互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)，新浪微博用戶基礎(chǔ)在一年時間就擴大了25倍之多。

從今天的成效來看，微信、新浪微博、小米、美團、陌陌等所有勇于選擇的創(chuàng)業(yè)者，在那一年都抓了最好的時代，收獲了自己的成功。

如今，同樣的故事或許正在生物制藥行業(yè)上演。

近期，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個現(xiàn)象級賽道”為主題，邀請了百圖生科、劑泰醫(yī)藥(METiS)、未知君、望石智慧、英矽智能、星藥科技等六家先鋒企業(yè)，進行了一場線上云峰會分享。

此前，我們陸續(xù)推出五位嘉賓的演講精編：《百圖生科科學(xué)顧問高欣》；《未知君首席生信科學(xué)家胡函》；《望石智慧高級算法專家周文彪》；《英矽智能首席科學(xué)官任峰》；《星藥科技CEO李成濤》，感興趣的讀者可以拓展閱讀。

我們希望，通過見證這些最勇敢的創(chuàng)業(yè)者，能夠見證一個新賽道的崛起與未來。

作為該系列的最后一篇演講內(nèi)容，劑泰醫(yī)藥CEO賴才達圍繞新藥制劑開發(fā)談了很多自己的心得體會。

METiS 劑泰醫(yī)藥由AI藥物晶型研發(fā)公司晶泰科技孵化而來，公司繼承了晶泰科技的 AI 實力，并選擇聚焦于藥物遞送、制劑研發(fā)賽道，是全球首家以 AI 驅(qū)動的藥物制劑開發(fā)初創(chuàng)公司。

其可以為生物制藥公司提供制劑開發(fā)和優(yōu)化服務(wù)，同時也會基于其專有的高通量 AI 制劑平臺搭建制劑新藥管線等。

他表示，現(xiàn)在越來越多新藥分子面臨制劑開發(fā)困難。

首先90%小分子本身就面臨藥物動力學(xué)問題，例如通透性差、溶解度差等現(xiàn)象，這都對最后成藥性造成極大影響。

其次就是新型態(tài)藥物(New Modalities)，例如核酸藥物的靶向遞送，這更加考驗材料和制劑優(yōu)化方式。

開發(fā)者希望知道大分子結(jié)構(gòu)和不同輔料、納米材料如何交互作用，在不同生理微環(huán)境下條件，有什么樣物理和動力學(xué)性質(zhì)差異。

但迄今為止，基本沒有一個特別好的算法可以連接，微觀尺度分子及制劑交互作用和宏觀尺度藥物動力學(xué)性質(zhì)。

傳統(tǒng)的制劑開發(fā)手段，更像是手藝活，非常仰賴專家經(jīng)驗法則，專家依據(jù)分子預(yù)測其性質(zhì)，做簡單試錯，能夠搜尋空間非常有限。

所以更需要AI來驅(qū)動新藥制劑開發(fā)，幫助了解藥物遞送本質(zhì)以及原理和性質(zhì)，進一步大幅提升藥物開發(fā)效率，提升傳統(tǒng)制劑開發(fā)手段。

在此背景下，劑泰醫(yī)藥推出了AI驅(qū)動制劑開發(fā)平臺AiTEM，其中包含可生成處方及工藝的大數(shù)據(jù)高通量藥物遞送及制劑平臺，以及以分子模擬及人工智能預(yù)測藥物物理及動力學(xué)性質(zhì)的計算平臺。

依托該平臺，劑泰在成立不到一年情況下，就相繼獲得華海藥業(yè)、博騰醫(yī)藥兩家知名上市藥企的合作支持。今年以來劑泰醫(yī)藥已經(jīng)累計完成了三輪融資，其中不乏紅杉資本中國、五源資本（原晨興資本）等知名 VC。

以下為賴才達演講內(nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變原意的整理和編輯：

大家好，我是METiS劑泰醫(yī)藥CEO賴才達，非常高興分享我們的項目。

METiS致力于AI驅(qū)動新藥制劑開發(fā)，尤其是drug delivery（藥物遞送）環(huán)節(jié)。

我們的愿景是致力于成為新藥遞送的設(shè)計師，其中主要包含以下三點：

通過提高BA、穩(wěn)定性來提升大、小分子成藥性；

改善藥物釋放控制，得到更好藥物效果；

通過新藥遞送系統(tǒng)，設(shè)計臨床差異化制劑新藥，也就是505b2二類新藥。

公司最早由美國工程院院士創(chuàng)立技術(shù)構(gòu)想，并由晶泰科技孵化算法基礎(chǔ)；

我們的目標是把高通量平臺產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)合算法，去計算一個分子與成千上萬個分子之間的交互作用，最終把微觀尺度信息和宏觀尺度的物理動力學(xué)性質(zhì)關(guān)聯(lián)在一起。

通過這樣的構(gòu)想，我們完成了全世界第一個AI驅(qū)動新藥制劑以及藥物遞送開發(fā)平臺構(gòu)建。

目前，該平臺已經(jīng)推動幾種藥物開發(fā)，從去年底開始到現(xiàn)在，已經(jīng)開發(fā)十幾個PCC項目，預(yù)計今年可以申報第一個IND，這也體現(xiàn)AiTEM平臺可以規(guī)模化，有效率產(chǎn)生臨床差異化管線。

今天主要介紹平臺技術(shù)機理，包括怎樣預(yù)測、設(shè)計、優(yōu)化制劑遞送材料，此外也會結(jié)合一些案例，通過平臺講解怎樣產(chǎn)生臨床差異化管線。

我們一般認為藥物遞送都是在小分子環(huán)節(jié)，但目前提升藥物遞送已成為新一代藥物的核心部分。

例如PROTAC或核酸藥，這種新化學(xué)分子原件非常需要以遞送為核心手段去成藥。

此外，我們在開發(fā)平臺過程中，也發(fā)現(xiàn)很多傳統(tǒng)手段都需要革新。

傳統(tǒng)制劑開發(fā)手段，更像是手藝活，非常仰賴于專家經(jīng)驗法則，專家依據(jù)分子預(yù)測其性質(zhì)，做簡單試錯，能夠搜尋的空間非常有限。

所以在這個環(huán)節(jié)中，AI制劑設(shè)計的價值會非常大，會從綠葉輔助陪伴成為真正的核心環(huán)節(jié)。

首先第一個價值點，505b2改良型新藥開發(fā)。

目前，美國已經(jīng)有很多藥企都在這方面投入，類似Reata, Recursion等公司就主要做藥物重定向、老藥新用開發(fā)。

劑泰打造的AiTEM平臺主要用于找尋老藥新用機會，滿足臨床缺陷，并進一步研究藥物PK、PD性質(zhì)，在3~6個月內(nèi)完成立項到藥物制劑開發(fā)（非CMC工藝開發(fā)）。 

第二個價值點，新形態(tài)藥物核心環(huán)節(jié)藥物遞送，將藥物包裹在納米載體內(nèi)，靶向遞送到對應(yīng)組織或靶向細胞中。

例如把mRNA、Base editor等復(fù)雜分子，高效送到特定細胞里，在這方面的材料設(shè)計，多元組份設(shè)計復(fù)雜度會大幅度提升，這也是我們的開發(fā)重點。

METiS是先從底層了解小分子藥物與輔料之間的交互作用，再進一步了解RNA、多肽、甚至抗體或蛋白等大分子與輔料之間的交互作用。

那我們是怎樣切入AI藥物遞送這一賽道的？

自己和團隊還在晶泰內(nèi)部時，就發(fā)現(xiàn)越來越多藥物分子，像NCE、多肽，或siRNA等復(fù)雜藥物分子，都面臨劑型開發(fā)困難。

光是小分子就有90%藥物面臨藥物動力學(xué)問題，例如通透性差、溶解度差等。

這都會對成藥性造成影響。相比藥物分子篩選，醫(yī)藥行業(yè)里面更加缺少一個更先進的藥物遞送工具。

在和很多大藥企合作的時候，他們經(jīng)常上來就問我們，是否可以設(shè)計一套計算工具用在開發(fā)環(huán)節(jié)，從而實現(xiàn)知道分子結(jié)構(gòu)之后，即可快速了解其在不同輔料，不同工藝條件，不同環(huán)境下有怎樣的物理跟動力學(xué)性質(zhì)。

一開始我們運用傳統(tǒng)方法計算，例如CADD工具，試圖解釋一個分子在復(fù)雜輔料環(huán)境下，會有什么物理性質(zhì)，但并沒有得到理想結(jié)果。

看到這個痛點之后，我們又是怎樣決定出來創(chuàng)業(yè)的？

傳統(tǒng)制劑開發(fā)過去非常仰賴專家經(jīng)驗，可能先是從單一材料或幾種材料結(jié)果去預(yù)測優(yōu)化條件，采用試錯方式，數(shù)量非常有限，搜尋空間也非常有限。

看到這個痛點之后，結(jié)合自己這么多年的AI學(xué)習(xí)和研發(fā)經(jīng)驗，我就問自己：“既然AI可以篩選分子結(jié)構(gòu)、進行疾病預(yù)測，那能不能應(yīng)用到藥物遞送環(huán)節(jié)當(dāng)中?！?/p>

剛開始有這個設(shè)想的時候，自己還比較緊張，因為我們看下來，光設(shè)計元件的選擇，載體參數(shù)設(shè)計，宏觀配方、處方工藝條件篩選，大概就有1010到1020以上設(shè)計空間。

在這么大挑戰(zhàn)下，最開始我們就透過AI把設(shè)計空間給框出來，然后用virtual screening(虛擬篩選)方式做初篩。

初篩完之后，再到高通量試驗平臺上做迭代，迭代結(jié)果重新輸入到AI系統(tǒng)以進一步優(yōu)化試驗，循環(huán)迭代試驗可以在數(shù)萬級數(shù)據(jù)空間內(nèi)大幅提升專家效率。

這種底層技術(shù)可以幫助我們了解藥在微環(huán)境下的性質(zhì)，透過這個性質(zhì)再去預(yù)測，去優(yōu)化，就可以解決臨床上需要面臨的問題，跨維度、跨不同物理尺度優(yōu)化藥物制劑開發(fā)技術(shù)。

為什么除了我們還沒有任何一家AI公司布局這個方向？

其中最主要原因就是缺乏底層基礎(chǔ)，也就是沒有公開大數(shù)據(jù)庫做 data training，現(xiàn)在公開數(shù)據(jù)庫大概只有幾千例數(shù)據(jù)，很難做訓(xùn)練。

而且其還缺乏CADD量子力場計算工具、沒有高通量實驗平臺等，這些先天缺陷，讓其他企業(yè)沒有辦法驅(qū)動訓(xùn)練 AI學(xué)習(xí)系統(tǒng)。

從核心優(yōu)勢角度來講，劑泰主要完成三個核心技術(shù)突破：

(1) 高通量量子化學(xué)算法, 計算API分子與多元輔料交互作用；

(2) 高通量實驗?zāi)＝M，針對各個劑型模擬藥物遞送的生產(chǎn)工藝及生理遞送微環(huán)境；

 (3) AI算法完成虛擬篩選及優(yōu)化制劑設(shè)計及組合篩選。

通過計算及高通量實驗，完成迭代式學(xué)習(xí)推薦，最終生成制劑處方，完成后續(xù)的產(chǎn)品開發(fā)，所以平臺是真正用數(shù)字化計算表征藥物的遞送平臺。

通過這樣的平臺，主要可以做三件事：

第一，分子成藥性優(yōu)化，通過制劑優(yōu)化即工藝處方優(yōu)化、提升創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)本身成藥性。

第二，藥物遞送系統(tǒng)(DDS)方案設(shè)計，透過我們平臺設(shè)計不同DDS方案，滿足臨床缺陷。

第三，老藥新用產(chǎn)品開發(fā)，從立項到IND全流程開發(fā)平臺。

更具體地來說，第一個是成藥性優(yōu)化過程。

對每一個劑型里，每一個輔料進行解構(gòu)，新分子進來后，和解構(gòu)單元體進行量子化學(xué)計算其交互作用，以此表征分子在該環(huán)境下的物理性質(zhì)，快速篩選一個藥在新遞送條件的特征(Features)。

本來可能要花幾個月，甚至一年去完成的復(fù)雜計算，現(xiàn)在只要幾分鐘到一小時就可以完成，這是底層算法的一個重大突破。

以固體分散體為例，該劑型是透過無定形分子型態(tài)幫助藥物增溶。

在無定型狀態(tài)下，尋找高分子輔料加強藥物分子在Solid Dispersion下的穩(wěn)定狀態(tài)，這樣可以避免藥物分子重新結(jié)晶，增加其溶解度，從而提高生物利用度。

其中最主要問題在于，需要知道藥物分子怎樣與各種高分子載體相互作用？

我們能夠了解最底層作用機制，在固分體里API分子怎么與載體交互作用，以及他們相互分布是什么樣子，從而預(yù)測藥物會不會穩(wěn)定，溶解度或溶出速率是否會提高。

其中固分體開發(fā)往往會面臨兩個矛盾，當(dāng)想提高固分體生物利用度時，需要化學(xué)勢能盡可能大，但當(dāng)API過飽和度時，又會增加API重結(jié)晶的風(fēng)險。

就像很多藥企在開發(fā)時遇到的困境，找到一種生物利用度很高的ASD，但在開發(fā)藥物臨床二期時，卻發(fā)現(xiàn)這種ASD不穩(wěn)定，再重新結(jié)晶會大幅度影響開發(fā)效率跟周期。

劑泰主要依據(jù)AI和計算平臺去預(yù)測化學(xué)勢能和穩(wěn)定性，虛擬篩選材料并進行處方及工藝條件優(yōu)化, 解決這類矛盾，設(shè)計不同高分子與藥物組分，提升他的driving force，然后又能夠提升穩(wěn)定活化能。

我們在實際反應(yīng)條件里做ASD成分優(yōu)化，大家也知道這個篩選過程很艱難，運用高分子載體數(shù)據(jù)庫，選擇合適試劑，然后通過高通量訓(xùn)練，構(gòu)建AI模型或分子模擬進行預(yù)測。

整個過程中確實是可以找到一些非常有趣的結(jié)果，除了預(yù)測穩(wěn)定性之外，甚至可以找到非常多，專家找不到的處方條件，從而幫助專家突破本來trial-and-error和靠經(jīng)驗法則時的決策誤區(qū)。

以上就是我們核心的優(yōu)勢，對非線性數(shù)據(jù)進行歸納整理，建立預(yù)測能力幫助輔料優(yōu)化及多元輔料篩選，甚至工藝條件篩選，進而優(yōu)化藥物載藥量，溶出條件，穩(wěn)定性等。

從簡單液體制劑，到固體分散體，直壓，甚至更復(fù)雜微球、透皮，這種大分子利用平臺聚合物膠束/脂質(zhì)納米粒等等。

在這一系列都可以從這些底層交互作用去做材料設(shè)計，甚至新材料設(shè)計來做DDS技術(shù)優(yōu)化。

就像我前面介紹，DDS是未來開發(fā)新藥非常重要的一個方向，不管我們做制劑開發(fā)、還是小分子藥物遞送、mRNA藥物遞送，如果有能力破解這些底層遞送核心問題，就可以滿足專家非常難優(yōu)化的這些條件。

當(dāng)我們把DDS解決之后，結(jié)合老藥新用平臺，開發(fā)滿足臨床需求的產(chǎn)品，才是我們真正的初衷。

與505b1創(chuàng)新藥不一樣，505b2不需改變分子本身結(jié)構(gòu)，通過改變遞送方式或適應(yīng)癥方向從而滿足臨床缺陷，就可以明顯提高成藥成功率。

我們希望可以快速實現(xiàn)立項到臨床驗證的閉環(huán)，從而實現(xiàn)閉環(huán)學(xué)習(xí)過程。

整個AiTEM平臺搭建基本就是從臨床開始，挖掘大量數(shù)據(jù)，找出不同適應(yīng)癥領(lǐng)域藥物開發(fā)機會，如CNS、慢性腎病、代謝性疾病、疼痛性疾病、甚至是許多腫瘤性疾病。

開發(fā)思路有兩種，

一種是跟遞送相關(guān)，例如減毒增效，提升病人依從性；

二是改變適應(yīng)癥，解決無藥可用的問題，從立項一路到POC，大概3~6個月就可以完成。

以抗癌的一線用藥紫杉醇為例，因為本身可溶性和成藥性問題，原研使用蓖麻油衍生物，存在一定過敏性問題。雷鋒網(wǎng)

我們嘗試去掉不良條件，透過簡單制劑來滿足成藥性質(zhì)，實現(xiàn)雙倍劑量，達到減毒增效作用，最終目標是讓毒性和工藝成本都明顯降低。

通過機器學(xué)習(xí)、強化學(xué)習(xí)方法，最終篩選大概到106次到107設(shè)計空間，做全局優(yōu)化，這種數(shù)量已經(jīng)遠遠超過目前專家能力，在大的設(shè)計空間中找到最優(yōu)條件，再做動物試驗，得到很好結(jié)果。

其實，劑泰不僅做制劑開發(fā)的效率提升，更多是透過搜尋能力提升之后，找到專家找不到的成藥機會。

我們的愿景也是成為一個擁有算法平臺+高通量試驗平臺+立項平臺+管線轉(zhuǎn)化平臺的生物科技企業(yè)。

今天非常高興介紹我們的項目，AI drug delivery是一種顛覆性技術(shù)，通過這樣手段可以初步從小分子藥布局進行改良性新藥開發(fā)，下一步將開發(fā)具有靶向作用的核酸技術(shù)平臺，把更多好藥提供給患者。雷鋒網(wǎng)

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