Nature 封面：科學(xué)家用「重編程」逆轉(zhuǎn)生命之鐘，恢復(fù)小鼠喪失的視覺

本文作者：付靜

2020-12-03 18:25

導(dǎo)語：因?qū)w細(xì)胞重編程技術(shù)的研究，山中伸彌獲得了 2012 年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1951 年 12 月 6 日，英國著名動(dòng)物學(xué)家、1960 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者 Peter Brian Medawar 在倫敦大學(xué)學(xué)院發(fā)表了題為《一個(gè)未解決的生物學(xué)問題》（An Unsolved Problem of Biology）的就職演講。次年，與這次演講題目同名的書籍出版，被后世認(rèn)為是現(xiàn)代關(guān)于衰老問題研究的開創(chuàng)性著作。

關(guān)于衰老，Peter Brian Medawar 提出了兩種解釋：一是生物學(xué)角度的「先天衰老」，即衰老是生物必經(jīng)的過程；二是物理學(xué)角度的「衰老磨損」，即衰老是一種累積效應(yīng)。

在第一種解釋之下，衰老和死亡由物種進(jìn)化決定，目的是為年輕一代騰出空間——我們的生命進(jìn)程中有一個(gè)“主時(shí)鐘”，倒數(shù)著我們能自然存活的時(shí)間。

在世人看來，衰老這件事情，雖然很無奈，但也無法改變。

不過，2020 年 12 月 3 日最新一期《自然》雜志封面論文揭示了衰老的機(jī)制，并指出了與年齡有關(guān)的神經(jīng)疾病的有效治療靶點(diǎn)。

這似乎在告訴我們：生命之鐘并非完全不可逆轉(zhuǎn)。

Nature 封面：科學(xué)家用「重編程」逆轉(zhuǎn)生命之鐘，恢復(fù)小鼠喪失的視覺

重新改變細(xì)胞的命運(yùn)

這篇論文題為 Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision（通過重編程技術(shù)恢復(fù)年輕的表觀遺傳信息及視力）。

論文作者來自于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Paul F. Glenn 衰老生物學(xué)中心、神經(jīng)科、Schepens 眼科研究所、遺傳學(xué)系）、哈佛大學(xué) Wyss 生物啟發(fā)工程研究所遺傳學(xué)系、耶魯醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系、麻省總醫(yī)院癌癥中心、加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院人類基因?qū)W系、澳洲新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，可謂強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。

Nature 封面：科學(xué)家用「重編程」逆轉(zhuǎn)生命之鐘，恢復(fù)小鼠喪失的視覺

逆轉(zhuǎn)衰老時(shí)鐘，科學(xué)家們利用到的是重編程技術(shù)。

重編程即 reprogramming，指在不改變基因序列的前提下，通過表觀遺傳修飾來改變細(xì)胞的命運(yùn)。

那么「表觀遺傳」又是什么？

舉個(gè)例子，一對(duì)基因完全相同的同卵雙生雙胞胎，從小生活的環(huán)境也完全一樣，但長大后他們的性格、健康狀況等表征還是會(huì)存在不小的差異。

就是說，即便 DNA 序列沒有變化，生物體的表型卻有了改變。

因此，科學(xué)界提出了與經(jīng)典遺傳學(xué)相對(duì)應(yīng)的「表觀遺傳學(xué)」——他們認(rèn)為，基因組既包含 DNA 序列提供的遺傳信息，還包含著一類用于修飾基因組 DNA 的遺傳信息，何時(shí)、何地、以何種方式應(yīng)用 DNA 遺傳信息，都靠這種遺傳信息下發(fā)指令，而這就是所謂的表觀遺傳信息。

在這篇論文中，科學(xué)家們指出，生物之所以會(huì)衰老，一個(gè)原因就在于表觀遺傳噪聲（epigenetic noise）的積累，這種噪聲會(huì)破壞基因的表達(dá)模式，導(dǎo)致組織機(jī)能和再生能力下降。隨著時(shí)間流逝，恰恰是這樣的噪聲積累構(gòu)成了衰老時(shí)鐘的基礎(chǔ)。

基于此，科學(xué)家們提出的問題是：老年人體內(nèi)是否還保留著恢復(fù)表觀遺傳所需的信息？如果是的話，身體組織功能又能否被改善呢？

抱著這樣的問題，科學(xué)家們開始了改變細(xì)胞命運(yùn)的嘗試。

將不可逆變成可逆

論文介紹，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能和再生能力會(huì)隨年齡增長逐漸下降，神經(jīng)元會(huì)逐漸退化，損傷也不再能恢復(fù)。

科學(xué)家們此次將眼睛作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的一種模型進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，三種轉(zhuǎn)錄因子可使視神經(jīng)元重返年輕。

具體來講，科學(xué)家們用腺相關(guān)病毒感染小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，利用遺傳工程改造病毒，誘導(dǎo)了一組“山中因子”（Yamanaka factor），即轉(zhuǎn)錄因子（包括 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 四種），旨在觸發(fā)成熟細(xì)胞重返不成熟狀態(tài)。

可能一些人對(duì)“山中因子”并不陌生——2012 年，因?qū)w細(xì)胞重編程技術(shù)的研究，時(shí)任京都大學(xué)教授的生物學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

山中伸彌發(fā)現(xiàn)，“山中因子”可被轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（iPSC），這種細(xì)胞類似于胚胎干細(xì)胞，可無限分化，轉(zhuǎn)變成我們體內(nèi)的任何一種細(xì)胞。

因此，這種方法被認(rèn)為可能會(huì)實(shí)現(xiàn)返老還童。

但據(jù)《自然》報(bào)道，這種方法通常會(huì)在體內(nèi)帶來危險(xiǎn)，原因就在于它會(huì)給細(xì)胞帶來一些不需要的特征，造成腫瘤或死亡。

幸運(yùn)的是，此次科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，舍棄 c-Myc 基因后，僅通過三種轉(zhuǎn)錄因子 Oct4、Sox2、Klf4（科學(xué)家們將其統(tǒng)稱為 OSK）的表達(dá)，上述風(fēng)險(xiǎn)可被規(guī)避。

如下圖所示，科學(xué)家們測試了感染的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在細(xì)胞軸突被壓碎時(shí)再生的能力。結(jié)果表明，在視神經(jīng)損傷后，表達(dá) OSK 的病毒引發(fā)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生長和長距離軸突伸展，不論是細(xì)胞特性、視網(wǎng)膜腫瘤的形成或是任何其他不良影響，都沒有明顯改變。

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最終的結(jié)果是，小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中 OSK 的異位表達(dá)恢復(fù)了 DNA 的甲基化模式和轉(zhuǎn)錄物，促進(jìn)了軸突的損傷后再生。

這一研究表明，即使軸突受損傷后，它們也可以在不同時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo) OSK 的表達(dá)，改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活和再生。而此前幾乎所有用于增強(qiáng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和軸突再生的技術(shù)都必須在視神經(jīng)損傷之前進(jìn)行，僅僅是這一點(diǎn)就沒法與治療過程兼容。

據(jù)了解，OSK 的作用在較為年長的動(dòng)物中可見，說明上述方法可以完全恢復(fù)成熟視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生能力。

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