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| 本文作者： 付靜 | 2020-04-26 20:01 |
COVID-19 可能沒有季節(jié)性流感那么恐怖。
這個根據(jù)美國抗體研究得出的結(jié)論，引起一片嘩然。
近日，眾多統(tǒng)計學(xué)家、流行病學(xué)家指出，網(wǎng)上廣為流傳的「可靠數(shù)據(jù)」存在著重大缺陷——不僅對樣本的選擇不具有足夠的公平性，用于抗體測試的產(chǎn)品參考價值也可以說是非常差。
“防護(hù)措施完全不合理”
早在當(dāng)?shù)貢r間 2020 年 3 月 17 日，斯坦福大學(xué)人口健康研究人員 John Ioannidis 就通過美國生物醫(yī)學(xué)新聞媒體 STAT 發(fā)聲：
COVID-19 的死亡率可能遠(yuǎn)低于預(yù)期，因此當(dāng)前的一些防護(hù)政策完全不合理。
一周后，斯坦福大學(xué)衛(wèi)生政策研究人員 Eran Bendavid 和 Jay Bhattacharya 于 3 月 24 日在《華爾街日報》上也發(fā)表了類似的觀點(diǎn)。在題為 Is the Coronavirus as Deadly as They Say?（新冠病毒有他們說的那么致命嗎？）的評論中，二人認(rèn)為此前對 COVID-19 的死亡率估值（2％-4％）“存在嚴(yán)重缺陷”。
到了 4 月，兩項新研究也提出了類似的觀點(diǎn)。
2020 年 4 月 17 日，斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊（成員包括上文提到的三位科研人員）題為 COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California（加州圣克拉拉縣新冠肺炎抗體血清流行病學(xué)調(diào)查）的論文在線發(fā)表于預(yù)印本平臺 medRxiv。
該研究檢測了 3330 名成人和兒童血液中的抗體，其中 50 份血樣（1.5%）呈陽性。
為使試驗樣本與當(dāng)?shù)?span style="text-align: left;">人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)更好地匹配，研究人員調(diào)整了婦女和白人的比例，經(jīng)此調(diào)整，陽性率從 1.5％ 升至 2.8％。
隨后，研究人員根據(jù)敏感性、特異性兩個標(biāo)準(zhǔn)，又重新進(jìn)行了評估，最終得到的真實(shí)患病率在 2.49％ 和 4.16％ 之間，這表明當(dāng)?shù)丶s 48000-81000 感染，而截止預(yù)印本論文在線發(fā)表時，當(dāng)?shù)卮_診病例僅為 956，因此感染估計數(shù)比確診的病例高 50-85 倍。
基于此，研究人員估計 COVID-19 感染致死率（IFR）為 0.12％-0.2％，而季節(jié)性流感致死率為 0.1%。
2020 年 4 月 20 日，加州洛杉磯縣公共衛(wèi)生部門在其官網(wǎng)宣布，與南加州大學(xué)合作進(jìn)行了一項研究，研究成果題為 Seroprevalence of SARS-CoV-2 Specific Antibodies Among Adults in Los Angeles County（洛杉磯縣成人中新型冠狀病毒特異性抗體的血清流行病學(xué)研究）。
研究人員估計，洛杉磯約 4.1％ 的成年人有抗體，2.8％-5.6％ 的成年人具有對新冠病毒抗體，也就是說，洛杉磯約有 221000-442000 成年人感染了新冠病毒，這一數(shù)據(jù)比 4 月初報告的 7994 例確診病例數(shù)高 28-55 倍。與圣克拉拉研究一樣，這項研究表明 COVID-19 感染致死率處于 0.3％-0.13％，接近季節(jié)性流感致死率。
雷鋒網(wǎng)了解到，這兩項研究通過評估 COVID-19 分別在美國加州圣克拉拉和洛杉磯的真實(shí)傳播情況———其出發(fā)點(diǎn)毫無疑問是正確的。通過研究，明確新冠疫情在當(dāng)?shù)氐恼鎸?shí)感染程度，自然有利于出臺政策、措施，對控制疫情的傳播作出努力，同時也能更好地評估疾病的嚴(yán)重程度與死亡率。
由于美國的診斷測試非常有限，許多病例癥狀輕微、甚至是無癥狀感染，因此研究人員預(yù)計圣克拉拉和洛杉磯的新冠病毒感染人數(shù)都超出了預(yù)期，這一點(diǎn)不存在爭議。
真正存在爭議的是——研究者表示，COVID-19 的致命性遠(yuǎn)不及預(yù)期，而由于死亡人數(shù)增長變化不大，COVID-19 與季節(jié)性流感的死亡率相近。而且，COVID-19 可能沒有季節(jié)性流感那么致命，并且目前采取的緩解措施無濟(jì)于事、沒有必要。
由于加州洛杉磯縣公共衛(wèi)生部門提供的數(shù)據(jù)不多，也幾乎沒有披露統(tǒng)計和方法方面的細(xì)節(jié)，因此學(xué)界主要分析的是圣克拉拉研究，不過多數(shù)人認(rèn)為洛杉磯研究也可能存在相似的缺陷。
且先不論上述研究結(jié)論，學(xué)術(shù)界認(rèn)為，圣克拉拉研究存在基本的計算錯誤和選取樣本、統(tǒng)計數(shù)據(jù)時出現(xiàn)的偏差，主要有兩方面問題：
第一，圣克拉拉研究對樣本的選擇不具有足夠的公平性：
研究是通過 Facebook 廣告召集志愿者的，這就把測試樣本僅僅限定為 Facebook 用戶；
對樣本的檢測也都是通過設(shè)置駕車直通測試站點(diǎn)進(jìn)行的（如下），這就把測試樣本僅僅限定為方便駕駛的人群；
志愿者們通過自薦的方式參與測驗，而招募廣告也帶有一種“參與檢測就能知道您的健康狀況，讓您和家人更安心”的意味，所以說積極參與測驗的志愿者可能都迫切地想知道自己是否感染上新冠病毒，這可能也會增加陽性的比例，所以新冠肺炎的潛在確診數(shù)將會比實(shí)際情況更多。
更有甚者，據(jù)外媒 Buzzfeed News 披露，論文作者之一 Jay Bhattacharya 的妻子此前通過郵件，利用高中學(xué)生的名單招募其父母參與實(shí)驗，這可能會進(jìn)一步使得結(jié)果產(chǎn)生偏差。而其研究團(tuán)隊對此也不予置評。
第二，學(xué)界最大的擔(dān)憂也許是，研究人員用于兩項研究的抗體測試并不準(zhǔn)確。
由于新冠疫情肆虐，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）允許廠商在沒有常規(guī)審查的情況下，在市場上出售檢驗產(chǎn)品，研究團(tuán)隊使用的 Premier 檢驗產(chǎn)品便是其中之一，并未經(jīng)過徹底的準(zhǔn)確性審查。實(shí)際上，F(xiàn)DA 此前甚至警告過相關(guān)人士要注意其局限性。
雷鋒網(wǎng)了解到，Premier 此前公開了對陽性、陰性樣品進(jìn)行測試從而確定其敏感性和特異性的方法，但研究人員在斯坦福大學(xué)進(jìn)行了自己的測試：
據(jù) Premier 的方法，檢驗產(chǎn)品正確地識別了共 37 個已知陽性樣本中的 25 個陽性樣本。在斯坦福大學(xué)的測試中，產(chǎn)品在測試中正確識別了 160 個已知陽性樣本中的 153 個，因此敏感度最有可能約為 80％（可能在 72.1％-87％）。
據(jù) Premier 的方法，檢驗產(chǎn)品將 30 個已知陰性樣本全部正確識別出來。在斯坦福大學(xué)的測試中，該產(chǎn)品只能正確識別 371 個已知陰性樣品中的 369 個，因此認(rèn)為特異性約 99.5％（可能在 98.3％-99.9％）。
根據(jù)其對特異性的估計，只有 0.5％ 的檢測為假陽性，但實(shí)際上該產(chǎn)品仍存在高達(dá) 1.7％ 假陽性的可能性。如此說來，上述圣克拉拉研究得到的 1.5％ 陽性率（3330 份樣本中發(fā)現(xiàn) 50 例陽性）意味著他們測出的陽性結(jié)果有可能全部都是假陽性，就算不是全部，其參考價值也可以說非常差。
面對統(tǒng)計方法方面的質(zhì)疑，研究團(tuán)隊表示，目前正在重新進(jìn)行統(tǒng)計分析，并將很快發(fā)布結(jié)果。
當(dāng)前，這兩項研究在美國學(xué)術(shù)界飽受批評，從推特到博客都不乏爭議。
哥倫比亞大學(xué)統(tǒng)計學(xué)家 Andrew Gelman 以很長的篇幅提出了圣克拉拉研究存在的問題，并在博客中直言：
我認(rèn)為該論文的作者們應(yīng)該向我們道歉，因為讀這篇論文本質(zhì)上就是在浪費(fèi)時間和精力。它的主要賣點(diǎn)是一些數(shù)字，而這些數(shù)字都是錯誤的統(tǒng)計結(jié)果。如果是無意搞砸了，那不需要道歉；但犯了原本可以避免的錯，就必須道歉。
18 世紀(jì)，英國統(tǒng)計學(xué)家 Thomas Bayes 將歸納推理法用于概率論基礎(chǔ)理論，創(chuàng)立了貝葉斯統(tǒng)計理論，對于統(tǒng)計決策函數(shù)、統(tǒng)計推斷、統(tǒng)計的估算等做出了貢獻(xiàn)。
面對上述研究，瑞士巴塞爾大學(xué)（University of Basel）計算系統(tǒng)生物學(xué)家 Erik van Nimwegen 實(shí)驗室更是發(fā)推特稱：
貝葉斯的墓碑下傳來了哭聲。
美國舊金山州立大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家 Pleuni Pennings 針對圣克拉拉研究，在博客中犀利地指出：
我們常說，非常的主張需要非常的證據(jù)。然而，這篇論文的主張很獨(dú)特，而證據(jù)不是。而且，即使一篇研究論文出自名校，也不能保證這項研究就是靠譜的。
值得注意的是，學(xué)術(shù)論文在正式發(fā)表前，首先需要發(fā)表預(yù)印本，經(jīng)過嚴(yán)格的同行評審流程后，最終會正式發(fā)表。因此，預(yù)印本的研究結(jié)論不具有完全的可信度（即便是正式發(fā)表的論文也可能存在爭議）。
特殊時期涌現(xiàn)出的研究，很可能會讓我們無意間就掉進(jìn)了陷阱。對此，哈佛大學(xué)流行病學(xué)家 William Hanage 也建議：
不要輕信所謂的專業(yè)數(shù)據(jù)，要注重數(shù)據(jù)來源，辨別相關(guān)論文究竟是預(yù)印本，還是已在知名期刊上正式發(fā)表。
引用來源：
[3]https://www.wsj.com/articles/is-the-coronavirus-as-deadly-as-they-say-11585088464
[4]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20062463v1.full.pdf
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