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| 本文作者： 付靜 | 2020-04-29 18:37 |
在談癌色變的年代，安全可行的新療法出現(xiàn)，無(wú)疑令人興奮。
CRISPR 基因編輯技術(shù)自興起以來(lái)，曾被認(rèn)為是凌駕于人類倫理之上的科技界“禁忌”，也一次次做出突破，讓不可能成為可能。
2016 年，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授團(tuán)隊(duì)使用 CRISPR 技術(shù)編輯非小細(xì)胞肺癌患者 T 細(xì)胞 PD-1 基因的首個(gè)人類 I 期臨床試驗(yàn)開(kāi)始。
如今，這一先創(chuàng)性臨床試驗(yàn)的結(jié)果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）終于公布。當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2020 年 4 月 27 日，盧鈾團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了題為 Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer（利用 CRISPR 技術(shù)編輯非小細(xì)胞肺癌患者 T 細(xì)胞的安全性和可行性）的論文。
我們與癌細(xì)胞之間的斗爭(zhēng)，本質(zhì)上是一場(chǎng)“攻防戰(zhàn)”，而沖在前線的便是人體免疫器官和組織中的 T 淋巴細(xì)胞（T 細(xì)胞）。
理論上，癌細(xì)胞入侵之時(shí)，人體“巡邏兵”T 細(xì)胞能夠發(fā)揮免疫功能，抵御疾病感染。但實(shí)際上，消滅狡猾的癌細(xì)胞絕非易事。
或許，利用某種先進(jìn)技術(shù)提高 T 細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，就能打贏這場(chǎng)仗？
順著這個(gè)思路，CAR-T 免疫療法（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法）便問(wèn)世了。2010 年，世界“CAR-T 之父”、權(quán)威癌癥免疫專家 Carl H. June 開(kāi)始了 CAR-T 治療的臨床研究；2011 年，Carl H. June 團(tuán)隊(duì)更是利用這項(xiàng)技術(shù)從死神手中救回急性白血病復(fù)發(fā)的小女孩，這位世界首例 CAR-T 臨床病人至今健康地生活著。
癌癥竟能被治愈，那么利用基因編輯技術(shù)是否也能做到呢？
也許大家還記得，2018 年 11 月 26 日，第二屆國(guó)際人類基因組編輯峰會(huì)召開(kāi)的前一天，南方科技大學(xué)生物系副教授賀建奎宣布，一對(duì)基因編輯嬰兒已于 2018 年 11 月健康誕生。
當(dāng)時(shí)，這一事件掀起了科學(xué)研究倫理的滔天巨浪，100 多名科學(xué)家更是發(fā)表聯(lián)合聲明表示堅(jiān)決反對(duì)與譴責(zé)。最終，賀建奎等人也被依法追究刑事責(zé)任。
實(shí)際上，在賀建奎的嘗試之前，和基因編輯相關(guān)的倫理學(xué)爭(zhēng)論就沒(méi)停過(guò)。
雷鋒網(wǎng)了解到，擅長(zhǎng)肺癌、食管癌等胸部腫瘤的精確立體放療、放化綜合治療以及生物靶向治療的盧鈾教授嘗試將基因編輯技術(shù)運(yùn)用到非小細(xì)胞肺癌的治療當(dāng)中，這和此前我國(guó)科學(xué)家改造人類胚胎基因組的做法一相比較，可以說(shuō)是比較“保守”了，但僅僅是審核也用了半年時(shí)間。
【《自然》雜志當(dāng)時(shí)對(duì)該試驗(yàn)的報(bào)道】
2016 年 7 月 6 日，盧鈾教授的這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)獲得了醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。2016 年 8 月 26 日，這一劃時(shí)代的全球首個(gè) CRISPR 人體試驗(yàn)便正式開(kāi)始。2016 年 10 月 28 日，盧鈾教授完成了世界首例基因編輯細(xì)胞人體注射。
全球首個(gè)人類 CRISPR 基因編輯臨床試驗(yàn)即將開(kāi)始之際，Carl H. June 曾這樣評(píng)價(jià)：
這是令人興奮的一步。
盧鈾團(tuán)隊(duì)發(fā)表的上述論文稱，利用 CRISPR 技術(shù)編輯免疫檢查點(diǎn)基因，可以提高 T 細(xì)胞療法的療效，但首要的任務(wù)是了解其安全性和可行性。因此，這一試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和可行性，次要終點(diǎn)是有效性。
這一試驗(yàn)的思路大致是這樣的，從患者體內(nèi)提取 T 細(xì)胞，通過(guò)電穿孔的方式，向離體 T 細(xì)胞共轉(zhuǎn)染 Cas9 質(zhì)粒和 sgRNA 質(zhì)粒，從而編輯 T 細(xì)胞的 PD-1 基因。
隨后，研究人員將基因編輯后的細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，重新注入到患者體內(nèi)，于是這些細(xì)胞便可以進(jìn)行體內(nèi)循環(huán)，癌癥得以被治愈。
雷鋒網(wǎng)了解到，該試驗(yàn)共招募了 22 例患者，其中 17 例患者基因編輯后的 T 細(xì)胞足夠進(jìn)行回輸治療，最終 12 例患者能夠接受治療。
值得一提的是，安全性方面的考慮在臨床試驗(yàn)過(guò)程中尤為重要，因此針對(duì)臨床研究相關(guān)的不良反應(yīng)，有專門的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，這可以更為科學(xué)地監(jiān)測(cè)、評(píng)估受試者的相關(guān)不良反應(yīng)，從而最大程度地降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
具體到這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，在接受基因編輯 T 細(xì)胞回輸治療后，所有與治療相關(guān)的不良事件均為 1/2 級(jí)。根據(jù)下圖可以看出，較常見(jiàn)的包括淋巴細(xì)胞減少癥、疲勞、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等等。
另外雷鋒網(wǎng)了解到，在醫(yī)學(xué)上有個(gè)「無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間」（Progress Free Survival）的概念，即患者從接受治療開(kāi)始，到觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因造成的死亡的這段時(shí)間，通常被作為主要終點(diǎn)指標(biāo)或次要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行考察，用以判斷藥物、療法的療效，可以說(shuō)是一種臨床試驗(yàn)中的重要衡量指標(biāo)。
下圖是 11 例患者（12 例患者中有 1 位提前退出試驗(yàn)）的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（Progress Free Survival）。
具體來(lái)講，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為 7.7 周（95％ 置信區(qū)間，6.9-8.5 周），中位總生存時(shí)間為 42.6 周（95％ 置信區(qū)間，10.3–74.9 周）。
同時(shí)， 研究團(tuán)隊(duì)利用第二代 DNA 測(cè)序技術(shù)（Next-generation sequencing）對(duì) DNA 分子進(jìn)行快速測(cè)序分析得出，在 18 個(gè)候選位點(diǎn)中，脫靶事件的中位突變頻率僅為 0.05％（范圍為 0-0.25％）。
基于上述數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：CRISPR-Cas9 基因編輯的 T 細(xì)胞的臨床應(yīng)用通常安全、可行。
不過(guò)，研究團(tuán)隊(duì)也明確表示，在未來(lái)的試驗(yàn)中，使用改進(jìn)的基因編輯方法，可以提升治療效果。
值得注意的是，雖然該團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)是世界首個(gè)基因編輯人體實(shí)驗(yàn)，但此前就有幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)率先公布了各自試驗(yàn)的結(jié)果：
2019 年 9 月，來(lái)自北京大學(xué)、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表論文，表示他們利用 CCR5 基因編輯對(duì)一例患艾滋病和急性淋巴細(xì)胞白血病的患者進(jìn)行治療，效果良好；
2019 年 11 月，賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)布新聞稱，該校艾布拉姆森癌癥中心 Edward Stadtmauer 團(tuán)隊(duì)利用 CRISPR 技術(shù)編輯 T 細(xì)胞，治療癌癥安全性良好；
2020 年 2 月，Carl H. June 團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志在線發(fā)表論文表示，通過(guò) CRISPR-Cas9 技術(shù)改造 T 細(xì)胞治療難治性癌癥患者，具有安全性和可行性。
相信經(jīng)過(guò)科研人員的一番探索，未來(lái)基因編輯癌癥療法面向臨床終將實(shí)現(xiàn)，讓我們靜候佳音。
引用來(lái)源：
[1]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0840-5
[2]https://www.nature.com/news/chinese-scientists-to-pioneer-first-human-crispr-trial-1.20302
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT02793856
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/sm05P_k_9QVvAGNM_nlDZg
[7]https://science.sciencemag.org/content/367/6481/eaba7365
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