全國多地出現(xiàn)的本土新冠肺炎確診病例，依舊時刻牽動著大眾的心。

2022年3月28日，上海開始實施分批次封閉式管理，當?shù)鼐用窕具M入足不出戶狀態(tài)，并不間斷開展核酸篩查。今日，上海大部分區(qū)域終于進入解封狀態(tài)。

疫情這三年，在缺乏新冠特效藥，僅以疫苗和核酸撐起全民防疫的時間里，“隔離”、“保持距離”、“外出戴口罩”等，都在強調(diào)一種防范措施：減少與病毒的正面對抗。

與疫情初期攻堅新冠疫苗不同，醫(yī)藥研發(fā)公司逐漸將重心聚焦到新冠特效藥物的開發(fā)上來，以滿足后疫情時代的臨床需求。

全球范圍內(nèi)，從輝瑞、吉利德等傳統(tǒng)跨國藥企，到先聲、君實等國內(nèi)創(chuàng)新先鋒，紛紛投入大量資源用于新冠特效藥的研發(fā)。

目前，君實的大分子新冠特效藥公開了部分III期臨床試驗結(jié)果；先聲的3CL抑制劑，正處于臨床試驗I期；歌禮、眾生、君實等公司也即將提交IND，也將開啟大規(guī)模臨床試驗。

5月25日，人工智能制藥公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，憑借其AI平臺，發(fā)現(xiàn)了一款靶向主蛋白酶(3CL)的全新臨床前候選藥物，用于治療新型冠狀病毒引起的肺炎。

作為人工智能制藥領(lǐng)域的明星企業(yè)，英矽智能自2021年以來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8款臨床前候選藥物，成為國內(nèi)為數(shù)不多的將研發(fā)項目推進到臨床階段的AI制藥公司。

目前，英矽智能在研管線中進展最快的抗纖維化項目，將于近期在國內(nèi)獲批進入I期臨床試驗。

那么，英矽智能的新冠藥物有哪些特點？AI藥物研發(fā)與傳統(tǒng)藥物研發(fā)有何不同？我們何時才能真正用上新冠特效藥？

一款出自AI之手的新冠特效藥

全球新冠口服特效藥已驗證的靶點，主要兩條路線：靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），抑制病毒RNA的合成；以及靶向新冠病毒關(guān)鍵蛋白3CL，抑制與病毒蛋白酶的合成。

但以機制和成藥的角度來看，3CL靶點是最優(yōu)研發(fā)的路線。

目前英矽智能宣布的新型臨床前候選藥物，就是一款靶向 3CL 的蛋白酶口服抑制劑，由其自主研發(fā)的AI生成化學(xué)平臺Chemistry42設(shè)計。

據(jù)介紹，該款藥物在開發(fā)和臨床應(yīng)用方面的特點，可概括為三點：兩步、單藥、廣譜。

首先，從原料到制備化合物僅需兩步，合成效率更高。

其次，臨床前研究顯示，該化合物即使在低劑量下也具有良好的體內(nèi)療效。

結(jié)合預(yù)測的人體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，該款藥物無需與與其他代謝酶的抑制劑聯(lián)用，如CYP3A4/Pgp抑制劑利托那韋 (Ritonavir)，從而進一步降低了藥物的毒副作用。

但聯(lián)用的臨床效果如何，英矽智能藥化團隊負責人丁曉博士表示，這個路徑也在探索中，是否可以通過一些藥物聯(lián)用進一步降低人體起效劑量。

另外，該候選藥物展現(xiàn)出優(yōu)異的廣譜抗冠狀病毒活性。

不僅對新型冠狀病毒及其變異株具有療效，并且對其他類型的冠狀病毒，包括：嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥 (SARS)、中東呼吸系統(tǒng)綜合癥 (MERS) 等均顯示出抗病毒活性。

這也意味著，未來，這款藥物有望作為其他冠狀病毒的儲備藥物。

目前來看，這款由AI設(shè)計的新冠特效藥，或?qū)⒊蔀榭箵粜鹿诓《镜挠忠粔K拼圖。

但這款新秀，也同樣面對質(zhì)疑：AI設(shè)計的化合物，是否只是在此前已知的化合物的基礎(chǔ)上稍做迭代？

英矽智能的端到端AI藥物研發(fā)平臺

據(jù)英矽智能披露，此次英矽智能發(fā)現(xiàn)的候選藥物在結(jié)構(gòu)上并不相同。

該分子與輝瑞的藥物相同，是靶向3CL的抑制劑，但是這類抑制劑主要分為肽類和非肽類，其中輝瑞的藥物屬于肽類、可逆的共價結(jié)合抑制劑。

而英矽智能的候選分子從結(jié)構(gòu)類型上與之差異比較大，從機制上更接近不可逆的共價結(jié)合抑制劑。

正因為這種不可逆共價結(jié)合機制，使得英矽智能的該款候選藥物與現(xiàn)有3CL蛋白酶抑制劑擁有不同的作用機制。

客觀來說，作為一家曾以AI見長的制藥公司，受限于此前藥物研發(fā)能力尚處建設(shè)階段，英矽智能的打法就是盡可能發(fā)揮AI優(yōu)勢，加速靶點發(fā)現(xiàn)和化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計。

然而在確立這樣的打法之前，英矽智能也經(jīng)歷過研發(fā)路線抉擇、藥物研發(fā)管線中斷、以及組建藥物研發(fā)團隊的幾段波折。而這些，還要追溯至兩年前。

新冠特效藥的前世

面對突如其來的疫情，全球藥物研發(fā)公司無論是組織結(jié)構(gòu)、還是研發(fā)路線，都與新的社會環(huán)境彼此割裂。

對于當時的英矽智能來說，面臨的第一個問題，就是要不要新開一條新冠藥物的AI研發(fā)管線？

實際上，英矽智能在上海的藥物研發(fā)中心于2019年6月成立。

在新冠爆發(fā)之初，相對于正在建設(shè)中的藥物研發(fā)團隊，AI板塊依然是公司的強項。如果新開一條新冠藥物研發(fā)管線，意味著公司需要一邊組建藥物研發(fā)團隊，一邊與病毒賽跑。能否平衡資源成為一大考驗。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士回憶，“當新冠爆發(fā)時，公司內(nèi)部也曾有討論，新冠會不會成為另一場SARS，在一段時間后自行消失？”

另外，是利用AI做老藥新用，還是專攻新藥研發(fā)，也是團隊曾重點考慮的問題。

當時，包括葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康、羅氏等在內(nèi)的全球各大制藥公司，紛紛投入藥物重定位中，將老藥重組道路幾乎填滿。

對于剛組建不久的英矽智能藥物研發(fā)團隊來說，那條沒有走過的新藥物研發(fā)，或許才有成功的可能。慎之又慎之下，英矽智能開啟了一條看似比老藥新用更慢的路：新藥研發(fā)。

疫情初期，英矽智能利用2003年SARS爆發(fā)時積累的關(guān)于冠狀病毒結(jié)構(gòu)和特性的數(shù)據(jù)，訓(xùn)練其端到端人工智能藥物研發(fā)平臺。

在AI平臺的支持下，公司將靶點范圍縮小，并確定了3CL靶點。

2020年2月，公司公布了利用公司自主研發(fā)的小分子化合物生成引擎Chemistry42設(shè)計的第一組具有新穎結(jié)構(gòu)的小分子化合物。

三個月后，英矽智能發(fā)表了AI驅(qū)動新冠藥物研發(fā)的進一步結(jié)果。

這一次，公司使用了主蛋白酶與非共價抑制劑絡(luò)合的6W63晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合了兩種分子設(shè)計方法（基于配體和基于晶體結(jié)構(gòu)），發(fā)布了10個具有開發(fā)潛力的代表性結(jié)構(gòu)。

隨后，英矽智能又攜手VR藥物設(shè)計和協(xié)作平臺Nanome，使用VR環(huán)境對選定的蛋白質(zhì)配體復(fù)合物進行了藥物化學(xué)評估。

時間來到2021年，英矽智能迎來關(guān)鍵人事變動。2月，藥化學(xué)家任峰博士出任英矽智能首席科學(xué)官兼藥物研發(fā)負責人。

任峰博士畢業(yè)于哈佛大學(xué)，擁有15年藥物研發(fā)經(jīng)驗，曾先后在GSK美國和中國研發(fā)部門，以及國內(nèi)頭部CRO美迪西生物醫(yī)藥任職。

任峰表示，“隨著公司藥物研發(fā)能力的提升，我們下定決心要推進新冠藥物的研發(fā)。2021年5月，新冠藥物正式作為重點項目推進?！?/p>

時隔不到一年，團隊成功獲得突破。此次發(fā)現(xiàn)全新的3CL蛋白酶抑制劑，也是對英矽智能AI平臺和研究方法的又一次概念驗證。

目前英矽智能已經(jīng)啟動了IND-enabling研究，正在推進這一臨床前候選藥物快速向臨床試驗階段轉(zhuǎn)化。

而即將邁向臨床試驗階段，也將進一步考驗AI對藥物研發(fā)業(yè)務(wù)的提效升級。

如何保證新冠特效藥的有效性、安全性？

在新冠創(chuàng)新藥集體邁入臨床試驗階段之際，如何保證新冠特效藥的有效性、安全性，成為一個關(guān)鍵問題。

任峰認為，在輝瑞藥物獲批后，勢必會對后來的藥物，尤其是同靶點的藥物在安全性和有效性方面提出了更高的要求，特別是差異化優(yōu)勢方面。

同樣，近期不斷沖擊藥物上市的公司，或?qū)⒋偈顾幬锉O(jiān)管部門提高上市門檻。

僅在幾天前，君實生物稱將遞交新冠藥物上市申請，股價卻應(yīng)聲跌停，跌幅超12%。

據(jù)有關(guān)媒體報道，原因可能是該臨床試驗樣本量偏少，試驗入組人數(shù)僅822人，不足輝瑞四成，降低了試驗權(quán)威性。后期，君實生物將重新遞交新藥上市申請。

在新冠創(chuàng)新藥集體拼速度的緊要關(guān)頭，這一消息也給國內(nèi)其他藥研公司敲了警鐘。

對于英矽智能來說，利用AI平臺研發(fā)差異化產(chǎn)品、建設(shè)獨立濕實驗室、發(fā)揮與CRO公司的合作優(yōu)勢，將變得前所未有之重要。

任峰表示，AI平臺更大的優(yōu)勢是在靶點發(fā)現(xiàn)和化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計層面，但AI技術(shù)能力也能運用于加速臨床階段。

以英矽智能為目前所開發(fā)的臨床試驗結(jié)果預(yù)測平臺Inclinico為例，此平臺可以預(yù)測臨床試驗II期到III期的結(jié)果，幫助進一步完善臨床試驗設(shè)計方案。

同時，英矽智能的端到端AI研發(fā)系統(tǒng)，不僅能夠加速當前藥物研發(fā)，也能從整個過程中學(xué)習(xí)迭代，優(yōu)化在下一個項目中的表現(xiàn)。

據(jù)英矽智能團隊介紹，目前公司已有初步規(guī)劃。

最遲將在臨床1期，與在抗病毒藥物臨床開發(fā)上有經(jīng)驗的公司合作，共同推進臨床試驗。

另外，英矽智能也在建設(shè)自己的濕試驗室，未來與CRO的合作將充分發(fā)揮各自所長。

比如英矽智能將提供AI平臺和藥物研發(fā)團隊，優(yōu)化在靶點發(fā)現(xiàn)和化合物設(shè)計方面的優(yōu)勢，而CRO將發(fā)揮人才優(yōu)勢及規(guī)模效應(yīng)，強調(diào)濕試驗執(zhí)行能力。

目前，英矽智能上海JLABs的生物學(xué)實驗室，主攻靶點驗證。蘇州也正在建設(shè)英矽智能的智能機器人實驗室，將最大限度實現(xiàn)濕實驗自動化，為靶點發(fā)現(xiàn)以及化合物篩選提供高效的實驗驗證。而實驗中收集到的數(shù)據(jù)，也將被處理分析，促進AI平臺的迭代。

正如英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示，“疫情大流行的背景下，全球都在關(guān)注快速開發(fā)新冠藥物的迫切醫(yī)療需求。我們在疫情早期就下定決心要推進新冠藥物的研發(fā)，期待與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界聯(lián)動，展示AI工具在人類與疾病斗爭中的強大力量?！?/p>

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