近日，由雷峰網(wǎng) & 醫(yī)健AI掘金志主辦的GAIR「醫(yī)療科技高峰論壇」在深圳正式召開。

這一次，醫(yī)健AI掘金志以「醫(yī)療AI的破局與新生 」為主題，將話筒傳遞給四院院士、5位IEEE Fellow、19位行業(yè)領(lǐng)袖，由他們以分別從歷盡鉛華的醫(yī)學(xué)影像AI、和風(fēng)勁正濃的AI制藥兩大賽道出發(fā)，為行業(yè)的發(fā)展提出自己的判斷。

論壇之上，英矽智能首席科學(xué)官任峰博士，發(fā)表了題目為《人工智能加速纖維化藥物研發(fā)》的演講。

會(huì)議召開的十天之前，英矽智能的全新靶點(diǎn)和新分子結(jié)構(gòu)的候選藥物，成為有史以來(lái)，首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的AI輔助研發(fā)創(chuàng)新藥。

演講中，任峰博士詳細(xì)介紹了IPF項(xiàng)目的研發(fā)細(xì)節(jié)，以及英矽智能自有的人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)Pharma.AI中PandaOmics和Chemistry 42的實(shí)際作用。

任峰表示：目前市場(chǎng)上只有兩款藥治療肺纖維化，分別是：吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩款藥在2019年總銷售額是30億美金左右，這是一個(gè)龐大的市場(chǎng)。但是吡非尼酮和尼達(dá)尼布有共同的問(wèn)題，就是安全窗口非常小。

這導(dǎo)致10-40%的病人由于無(wú)法耐受這兩款藥的毒副作用，無(wú)法繼續(xù)用藥，也沒(méi)有其他藥物可以治療。英矽智能希望通過(guò)在連接生成生物學(xué)和生成化學(xué)的人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)的輔助下找到全新的靶點(diǎn)和全新的化合物，治療尚未被滿足的臨床需求。

在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面，我們通過(guò)自研的人工智能平臺(tái)PandaOmics對(duì)比患者和健康人轉(zhuǎn)錄組學(xué)的數(shù)據(jù)，找到其中的差異，通過(guò)分析其中信號(hào)通路的變化，找到新的靶點(diǎn)。

我們通過(guò)這種方式找到了20多個(gè)全新的靶點(diǎn)，又通過(guò)自己的過(guò)濾條件（比如靶點(diǎn)蛋白有無(wú)晶體結(jié)構(gòu)、或者這個(gè)蛋白有無(wú)動(dòng)物數(shù)據(jù)證明其安全性等）最終選定了一個(gè)靶點(diǎn)。目前全球沒(méi)有任何一款針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的纖維化藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，臨床前的研究也非常少。

此外，AI在新藥研發(fā)上可以做很多事情，例如擅長(zhǎng)找到蛋白靶點(diǎn)，或者針對(duì)已知藥物進(jìn)行老藥新用，甚至是用在很多‘快跟’項(xiàng)目上。大家對(duì)于AI新藥研發(fā)的想法應(yīng)該更加深遠(yuǎn)，今天想到的新藥分子、新的靶點(diǎn)都還只是一小步，接下來(lái)還需要向端到端發(fā)展。

以下是演講的全部?jī)?nèi)容，雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))做了不改變?cè)敢獾恼砗途庉嫞?/strong>

英矽智能是一家研究如何用人工智能做新藥研發(fā)的公司。新藥研發(fā)是風(fēng)險(xiǎn)很高的行業(yè)，眾所周知，它有“一高一低一長(zhǎng)”的特點(diǎn)：研發(fā)費(fèi)用高、研發(fā)成功率低、研發(fā)周期長(zhǎng)。

平均每款新藥的研發(fā)需要10年以上時(shí)間，需要花費(fèi)20億美金以上的研發(fā)投入。另外，其成功率非常低。臨床1、2、3期總成功率只有大概10%，所以從靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)到藥物獲批的成功率只有3-5%左右。

小分子新藥研發(fā)分為三個(gè)主要過(guò)程：

第一，跟生物學(xué)相關(guān)，主要是靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

第二，和化學(xué)相關(guān)，主要是針對(duì)已知的靶點(diǎn)找到合適的小分子化合物進(jìn)入臨床。

第三，臨床試驗(yàn)。

針對(duì)這三個(gè)（小分子）新藥研發(fā)的主要過(guò)程，英矽智能發(fā)明了三款人工智能的軟件，輔助這三個(gè)新藥研發(fā)里主要的環(huán)節(jié)。第一環(huán)節(jié)，我們通過(guò)組學(xué)數(shù)據(jù)幫助靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，找到新靶點(diǎn)后，在第二環(huán)節(jié)通過(guò)生成化學(xué)的人工智能平臺(tái)，主要是生成對(duì)抗神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為主的30多個(gè)模型幫助設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新的小分子化合物，第三環(huán)節(jié)是幫助預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

接下來(lái)，我想用個(gè)例子跟大家介紹英矽智能如何利用人工智能平臺(tái)賦能新藥研發(fā)。

這是我們特發(fā)性肺纖維化的項(xiàng)目。今年我們提名了這個(gè)項(xiàng)目的PCC（臨床前候選化合物）并推進(jìn)這個(gè)候選藥物進(jìn)入人體試驗(yàn)的階段。

特發(fā)性肺纖維化是罕見(jiàn)病，但也在全球影響了70多萬(wàn)病人，在亞洲就有30多萬(wàn)。這個(gè)病的致死性很強(qiáng)，診斷后如果沒(méi)有得到合適的治療，患者平均壽命周期只有4年。特發(fā)性肺纖維化患者的一個(gè)典型特征是用力肺活量每年以7%左右的速度喪失，病程非常痛苦。

目前市場(chǎng)上只有兩款藥治療肺纖維化，分別是：吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩款藥在2019年總銷售額是30億美金左右，這是一個(gè)龐大的市場(chǎng)。但是吡非尼酮和尼達(dá)尼布有共同的問(wèn)題，就是安全窗口非常小。這導(dǎo)致10-40%的病人由于無(wú)法耐受這兩款藥的毒副作用，無(wú)法繼續(xù)用藥，也沒(méi)有其他藥物可以治療。

英矽智能希望通過(guò)在連接生成生物學(xué)和生成化學(xué)的人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)的輔助下找到全新的靶點(diǎn)和全新的化合物，治療尚未被滿足的臨床需求。

在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面，我們通過(guò)自研的人工智能平臺(tái)PandaOmics對(duì)比患者和健康人轉(zhuǎn)錄組學(xué)的數(shù)據(jù)，找到其中的差異，通過(guò)分析其中信號(hào)通路的變化，找到新的靶點(diǎn)。

我們通過(guò)這種方式找到了20多個(gè)全新的靶點(diǎn)，又通過(guò)自己的過(guò)濾條件（比如靶點(diǎn)蛋白有無(wú)晶體結(jié)構(gòu)、或者這個(gè)蛋白有無(wú)動(dòng)物數(shù)據(jù)證明其安全性等）最終選定了一個(gè)靶點(diǎn)。目前全球沒(méi)有任何一款針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的纖維化藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，臨床前的研究也非常少。

也就意味著沒(méi)有合適的化學(xué)起點(diǎn)，于是我們利用人工智能小分子生成平臺(tái)Chemistry 42，針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)生成小分子化合物，在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了78個(gè)化合物，這些化合物有良好的活性。

055是我們合成并測(cè)試的第55個(gè)化合物，這個(gè)化合物有良好的活性和成藥性，值得往下一步推進(jìn)。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠特發(fā)性肺纖維化測(cè)試中，可以看到化合物055在尼達(dá)尼布十分之一的劑量下，在肺功能改善上可以起到與尼達(dá)尼布非常類似的效果。

雖然有小鼠模型證明化合物055的活性非常好，但我們認(rèn)為還需要細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步增加證據(jù)。于是我們使用特發(fā)性肺纖維化患者的細(xì)胞開展了兩種體外實(shí)驗(yàn)：

一是用患者的纖維化細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，可以看到化合物055與尼達(dá)尼布相比，活性高了5倍。二是用患者的上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，可以看到化合物055比尼達(dá)尼布的活性高了16倍。再次證明在體外實(shí)驗(yàn)上，化合物055比尼達(dá)尼布有更好的活性。

得到臨床前的數(shù)據(jù)對(duì)有效性的支持后，我們下一步進(jìn)行了一些安全性的評(píng)價(jià)，包括做了小鼠14天的DRF實(shí)驗(yàn)，以及體內(nèi)外、藥效、藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）等實(shí)驗(yàn)，從各個(gè)方面來(lái)支持化合物055進(jìn)一步推進(jìn)，這里是羅列了主要的實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果。

化合物055今年11月份正式進(jìn)入臨床，現(xiàn)在已經(jīng)完成了微劑量臨床實(shí)驗(yàn)。從早期的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到提名臨床前候選化合物，大概用了18個(gè)月時(shí)間，研發(fā)經(jīng)費(fèi)260萬(wàn)美金左右。跟傳統(tǒng)研發(fā)新藥研發(fā)相比，一個(gè)新的靶點(diǎn)平均需要10年半的時(shí)間，需要花費(fèi)幾千萬(wàn)美金的研發(fā)費(fèi)用。通過(guò)人工智能的賦能，在這個(gè)項(xiàng)目上確實(shí)大大加速了研發(fā)進(jìn)程，同時(shí)大大降低了研發(fā)費(fèi)用。

同時(shí)，這個(gè)全新的靶點(diǎn)不僅是對(duì)特發(fā)性肺纖維化有效，在臨床前實(shí)驗(yàn)上我們已證明它對(duì)皮膚纖維化、腎纖維化、肝纖維化進(jìn)程等都有效果。

 

比如對(duì)于腎纖維化，我們找到了另一個(gè)化合物073，對(duì)它做了大量臨床前實(shí)驗(yàn)，證明化合物073可以停止或者逆轉(zhuǎn)纖維化的過(guò)程。

今年以來(lái)，我們不僅實(shí)現(xiàn)了特發(fā)性肺纖維化和腎纖維化的兩個(gè)臨床侯選化合物的確定；同時(shí)，完成了C輪融資，由華平投資領(lǐng)投，融資額達(dá)2.55億美金；并且，我們?cè)谏虾＝⒘吮容^強(qiáng)大的新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，快速推進(jìn)了26個(gè)以上的自研項(xiàng)目。

英矽智能從2014年建立后，立足于打造端到端人工智能促進(jìn)新藥研發(fā)的生態(tài)體系。我們的研發(fā)項(xiàng)目是由人工智能和新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)共同立項(xiàng)產(chǎn)生，我們?cè)谏虾Ｓ袕?qiáng)大的CRO管理團(tuán)隊(duì)，可以通過(guò)CRO幫助做濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，同時(shí)通過(guò)把驗(yàn)證數(shù)據(jù)反饋給人工智能和新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步提高人工智能的效率和新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)化合物的效率，從而形成了一個(gè)干濕實(shí)驗(yàn)的一個(gè)閉環(huán)。

下面我想介紹我們這三款人工智能的平臺(tái)：

第一個(gè)平臺(tái)是以生物學(xué)為主的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics。

第二個(gè)平臺(tái)是Chemistry 42，以生成化學(xué)為基礎(chǔ)的小分子化合物生成平臺(tái)。

第三個(gè)平臺(tái)是InClinco，是一個(gè)優(yōu)化和預(yù)測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)方案的平臺(tái)。

對(duì)于PandaOmics靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，我們后臺(tái)有大量的數(shù)據(jù)，這里展示了我們后 臺(tái)在這個(gè)平臺(tái)后面的數(shù)據(jù)量。我們有1000萬(wàn)個(gè)組學(xué)的數(shù)據(jù)，4000萬(wàn)個(gè)文獻(xiàn)專利數(shù)據(jù)，還有130萬(wàn)個(gè)化合物、抗體數(shù)據(jù)、大分子數(shù)據(jù)，以及300萬(wàn)個(gè)科研經(jīng)費(fèi)支持的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)據(jù)和34.2萬(wàn)個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這就是我們PandaOmics做靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究的界面，以克羅恩病為例，這是我們對(duì)克羅恩病找到的靶點(diǎn)，左邊是一些靶點(diǎn)的信息，中間是以組學(xué)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)專利為基礎(chǔ)的評(píng)分，右邊是針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的信息，包括有沒(méi)有小分子化合物，有沒(méi)有大分子藥物，及其安全性如何、吸引性如何，有沒(méi)有晶體結(jié)構(gòu)，目前有沒(méi)有在臨床試驗(yàn)階段的藥物，它屬于哪個(gè)靶點(diǎn)。

 

還是以克羅恩病為例，點(diǎn)進(jìn)去后會(huì)展示跟疾病相關(guān)的信息，這里展示跟克羅恩病有關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)，選一組進(jìn)行靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。然后用健康的人作為對(duì)比，系統(tǒng)運(yùn)行后會(huì)呈現(xiàn)火山圖，對(duì)比克羅恩病患者和健康人組學(xué)間的差異。同時(shí)可以看基因所影響的所有信號(hào)通路，比如這里有1800多條信號(hào)通路被這些基因所影響，可以對(duì)信號(hào)通路進(jìn)行排序，同時(shí)可以看到每一個(gè)信號(hào)通路的一些基本信息。

如果對(duì)一個(gè)特定的新藥通路感興趣，比如CDC 6，可以看到其上下游之間的關(guān)系，同時(shí)在下方找到跟新藥通路相關(guān)的文獻(xiàn)專利。把要做的組選完后，PandaOmics會(huì)幫你找新的靶點(diǎn)，這就會(huì)出現(xiàn)剛才跟大家介紹的界面。

我們最后找了一些結(jié)果，有組學(xué)數(shù)據(jù)、11個(gè)組學(xué)評(píng)分，同時(shí)我們有以文獻(xiàn)專利為基礎(chǔ)的評(píng)分，可以看到對(duì)每一個(gè)組學(xué)的評(píng)分都會(huì)有一定的介紹。這里找到的靶點(diǎn)的吸引力都不高，因?yàn)樵谠O(shè)置時(shí)沒(méi)有讓它找新的靶點(diǎn)，想找新的靶點(diǎn)需要重新設(shè)置，把文獻(xiàn)專利數(shù)據(jù)去掉，重新進(jìn)行靶點(diǎn)搜尋工作。這樣就可以找到全新的或者相對(duì)有吸引力的靶點(diǎn)。這就是PandaOmics幫助做靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。

 除了PandaOmics外，我們另一款A(yù)I平臺(tái)是Chemistry 42，是一個(gè)小分子化合物生成平臺(tái)。它最大的優(yōu)勢(shì)是在中間有一個(gè)生成對(duì)抗模型，包括30多個(gè)生成算法。同時(shí)在生成之前，可以做很多設(shè)置，比如成藥性、結(jié)構(gòu)吸引性或者合成的可及性。設(shè)置好后，電腦會(huì)自動(dòng)生成針對(duì)這些靶點(diǎn)的小分子化合物。當(dāng)小分子化合物生成后，可以用傳統(tǒng)CADD的方式進(jìn)行排序，成功選擇一些小分子化合物進(jìn)行合成和測(cè)試。

下面我想用另一個(gè)小視頻來(lái)介紹Chemistry 42是如何生成小分子化合物的。我想用一個(gè)靶點(diǎn)，這個(gè)靶點(diǎn)比較熱門，它跟AMG510有共同結(jié)構(gòu)，對(duì)我們來(lái)講更容易比較生成的化合物和AMG510的區(qū)別。

這是我們的界面，首先設(shè)置文件名，同時(shí)把數(shù)據(jù)上傳，選好后會(huì)出現(xiàn)共晶結(jié)構(gòu)，如果把蛋白結(jié)構(gòu)去掉就是AMG510的小分子結(jié)構(gòu)。可以點(diǎn)藥效團(tuán)自動(dòng)識(shí)別，這里識(shí)別了5個(gè)藥效團(tuán)。下一步可以做一些設(shè)置，因?yàn)檫@個(gè)物質(zhì)需要共價(jià)結(jié)合的頭端，可以選上共價(jià)結(jié)合的頭端，這樣得到的化合物都是有共價(jià)結(jié)合的藥效團(tuán)，從而可以設(shè)置分子量等參數(shù)。

這是我們的30多個(gè)生成模型，一般運(yùn)行72個(gè)小時(shí)，可以產(chǎn)生出比較優(yōu)質(zhì)的小分子化合物。點(diǎn)進(jìn)去每個(gè)小分子化合物，可以看到它的結(jié)構(gòu)，可以跟AMG 510進(jìn)行對(duì)比，可以看出它占據(jù)的空間是比較相像的，同時(shí)跟AMG 510化合物本身區(qū)別還是非常大的。Chemistry 42人工智能平臺(tái)能幫助你產(chǎn)生真正全新的小分子化合物。在這里有很多排序，可以找到跟蛋白的結(jié)合口袋最匹配的一個(gè)小分子，可以看到跟AMG 510占據(jù)的口袋比較相像，整體三維結(jié)構(gòu)是比較相似的。在此，由于時(shí)間關(guān)系，我不把化合物一一跟大家介紹。

英矽智能的商業(yè)模式有兩種：一是用AI作為工具，我們有軟件外授權(quán)使用，也可以跟公司進(jìn)行合作。另一個(gè)是我們利用人工智能的平臺(tái)做一些內(nèi)部管線，這些管線到一定階段會(huì)轉(zhuǎn)讓和授權(quán)出去。目前我們利用強(qiáng)大的人工智能平臺(tái)，包括生成生物學(xué)和生成化學(xué)，我們跟很多制藥公司，包括國(guó)內(nèi)外大藥企進(jìn)行全方位的合作，包括靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)合作和化合物生成合作以及軟件授權(quán)業(yè)務(wù)。

總的來(lái)說(shuō)，我們AI平臺(tái)可以做很多事情，比如用PandaOmics，它擅長(zhǎng)的事情是找到細(xì)胞靶點(diǎn)，或者針對(duì)已知的靶點(diǎn)進(jìn)行老藥新用；用Chemistry 42可以做“快跟”項(xiàng)目，主要解決選擇性和耐藥性問(wèn)題，以及針對(duì)一些全新的靶點(diǎn)可以產(chǎn)生全新的先導(dǎo)化合物，我們現(xiàn)在也試圖把Chemistry 42用到蛋白降解療法上。

最后再介紹一個(gè)例子，是我們做“快跟”的一個(gè)項(xiàng)目是DDR1靶點(diǎn)，這是與藥明康德合作的藥物發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)，看最快多長(zhǎng)時(shí)間找到合適的小分子化合物。接到這個(gè)任務(wù)后我們花7天時(shí)間生成數(shù)據(jù)，12天生成模型，生成了3萬(wàn)個(gè)化合物，通過(guò)一些過(guò)濾方式，過(guò)濾到40個(gè)化合物。藥明康德從中選擇6個(gè)化合物進(jìn)行合成測(cè)試，最后2個(gè)化合物的活性在10nM以上。整個(gè)過(guò)程只花了46天時(shí)間，這是創(chuàng)記錄的高效過(guò)程，該結(jié)果發(fā)表在2019年的Nature biotechnology上。

在英矽智能，我們不光有AI算法，還有非常強(qiáng)大的生物醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，希望把AI和DD結(jié)合起來(lái)，就是我們所說(shuō)的AIDD。這是我今天想跟大家分享的所有內(nèi)容，謝謝大家！

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