中國腦科學研究取得新進展。

7 月 12 日，中國科學家發(fā)布世界首套單細胞分辨率的獼猴大腦皮層細胞空間分布圖譜，研究成果在國際知名學術(shù)期刊Cell（《細胞》）刊登。該研究為系統(tǒng)的分析大腦皮層中不同層面和區(qū)域的細胞類型分布及其基因表達特征，提供了目前最完整的靈長類大腦數(shù)據(jù)。

《細胞》與《自然》和《科學》并列，是全世界最權(quán)威的學術(shù)雜志之一，刊登過許多重大的生命科學研究進展，本次發(fā)布的論文全名為“Single-cell Spatial Transcriptome Reveals Cell-type Organization In Macaque Cortex”，由騰訊 AI Lab與中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）、華大生命科學研究院、臨港實驗室、上海腦科學與類腦研究中心、深圳國家基因庫、瑞典皇家理工學院、卡羅林斯卡醫(yī)學院在內(nèi)的106人科研聯(lián)合團隊合作完成。

大腦由哪些細胞組成，細胞在大腦的空間分布有什么規(guī)律，是腦科學的基本問題。將這些信息通過圖譜的形式繪制出來，可以為腦科學的研究奠定基礎(chǔ)。正如標明了城市、道路、大樓等信息的地圖對人類社會的意義一樣，圖譜也能夠告訴我們大腦中都有哪些細胞，細胞的位置在哪，跟附近的細胞有什么關(guān)系等等。

過往的腦科學研究中，一般會選擇用小鼠、果蠅等動物的大腦，但這些動物大腦結(jié)構(gòu)與人類相差較大。與這些動物相比，靈長類動物具有更高的認知和社會能力，同時具有更大的皮層和更多細胞類型。

獼猴是與人類高級認知和社會行為最接近的模式動物，其大腦包含超過60億個神經(jīng)元，根據(jù)它們的分子、形態(tài)或生理特征及其空間分布規(guī)律，可以將其分為數(shù)百種細胞類型，分布在數(shù)百個不同的腦區(qū)中。揭秘獼猴大腦皮層中的細胞組成，細胞空間分布規(guī)律，對于闡明靈長類大腦的組織規(guī)律至關(guān)重要，其重要程度堪比人類基因組序列。

在本項研究中，聯(lián)合研究團隊利用自主研發(fā)的超高精度大視場空間轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)Stereo-seq和高通量單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)DNBelab C4 snRNA-seq，構(gòu)建了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層三維單細胞空間分布圖譜以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，成功繪制了獼猴大腦皮層的細胞類型分類樹，揭示了細胞類型組成和靈長類腦區(qū)層級結(jié)構(gòu)分布之間的關(guān)系，為進一步研究神經(jīng)元之間的連接提供了分子細胞基礎(chǔ)。

圖： 獼猴大腦皮層細胞類型空間分布圖譜。(A) 數(shù)百種細胞類型在獼猴大腦不同位置（上）以及5張典型代表性切片（下）上的空間分布。（B）多種細胞類型呈現(xiàn)各層面的分布特異性。（C）五種細胞類型及其特征基因的空間分布和表達模式。

該研究有三大發(fā)現(xiàn)：

首先，大量興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及非神經(jīng)元細胞在大腦皮層中的分布呈現(xiàn)明顯的皮層及腦區(qū)特異性。體現(xiàn)在圖譜中，就是每個腦區(qū)的細胞會用不同的顏色標出，如綠色的這種神經(jīng)元傾向分布在前方，紅色的主要分布在后方。讓研究員可以進一步探討它們與一些常見神經(jīng)性疾病的聯(lián)系。

其次，研究還發(fā)現(xiàn)，視覺和軀體感覺系統(tǒng)的細胞類型組成與腦區(qū)層級組織之間存在顯著的相關(guān)性，也就是說，處于相同層級的腦區(qū)往往由相似的細胞類型組成，揭示了細胞組成和腦區(qū)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

最后，攻關(guān)團隊通過與公開發(fā)表的人腦和鼠腦的單細胞數(shù)據(jù)進行跨物種比較，發(fā)現(xiàn)部分第四層興奮性神經(jīng)元細胞只在靈長類中存在，并且這些細胞高表達與人類疾病相關(guān)的基因。

此外，研究還打造了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層的單細胞以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，為后續(xù)相關(guān)研究提供了重要的數(shù)據(jù)資源庫，現(xiàn)已實現(xiàn)開源共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）。

作為圖譜構(gòu)建和后續(xù)分析的基礎(chǔ)，準確的細胞識別和細胞類型確定至關(guān)重要。騰訊AI Lab利用AI在圖像處理和基因分析上積累的能力和技術(shù)，有力地支持了本項研究中構(gòu)建細胞識別和細胞類型確定的技術(shù)流程，提高了信息處理的效率，同時也提升了結(jié)果的準確性和可靠性，為獼猴大腦皮層單細胞空間分布圖譜的構(gòu)建以及關(guān)鍵生物結(jié)論的驗證和發(fā)現(xiàn)作出重要的貢獻。

在細胞類型識別部分，騰訊AI Lab 搭建了基于熒光染色圖像的細胞分割流程，識別熒光染色圖像上所有細胞并確定其準確輪廓；同時開發(fā)了圖像與測序數(shù)據(jù)的配準算法，實現(xiàn)兩個不同模態(tài)數(shù)據(jù)的對齊，從而建立熒光染色圖像上確定的細胞與基因測序數(shù)據(jù)的對應(yīng)關(guān)系，獲得每個細胞對應(yīng)的基因表達。

在細胞類型確定環(huán)節(jié)，騰訊AI Lab利用Spatial-ID 確定識別到獼猴大腦皮層上的所有細胞的類型，實現(xiàn)了單細胞級別細胞類型空間分布圖譜的構(gòu)建。Spatial-ID是騰訊AI Lab研發(fā)的基于遷移學習和空間嵌入的細胞類型注釋方法，能夠參考單細胞測序數(shù)據(jù)上定義的細胞類型，實現(xiàn)準確、穩(wěn)定、高效的空間轉(zhuǎn)錄組細胞類型識別，方法在多個公開數(shù)據(jù)集上測試的性能表現(xiàn)超過了現(xiàn)有其他前沿方法，處理速度上也具有明顯優(yōu)勢。針對獼猴大腦皮層數(shù)據(jù)大規(guī)模、多類型的特點，騰訊AI Lab在原始Spatial-ID方法的基礎(chǔ)上加入類別不平衡的矯正和訓練損失的調(diào)整，實現(xiàn)了方法和任務(wù)更好的適配。

通過腦圖譜的繪制，可以發(fā)現(xiàn)細胞類型和關(guān)系，這對于確定細胞間相互作用、信息傳遞機制、腦區(qū)功能等難題打下了基礎(chǔ)，此項研究將有助于相關(guān)人腦研究，譬如在抑郁癥、阿爾茲海默癥等腦疾病機制與靶點的研發(fā)，了解人類智能產(chǎn)生等方面都會起到重要作用，此外，對大腦機制的研究也將有利于啟發(fā)新的人工智能算法的出現(xiàn)。

“未來，團隊將繼續(xù)在腦疾病機制與靶點研發(fā)、腦細胞與腦結(jié)構(gòu)演化、腦功能的細胞分子機制等領(lǐng)域開展跨機構(gòu)、跨領(lǐng)域合作攻關(guān)，推動中國在這些領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)生原創(chuàng)性、引領(lǐng)性成果?！敝袊茖W院腦智卓越中心學術(shù)主任蒲慕明院士說。

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