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| 本文作者： 付靜 | 2020-04-07 18:23 |
癌癥早期診斷，是癌癥病患存活率大大提高的有效手段。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2020 年 3 月 30 日，眾多英美知名癌癥研究機(jī)構(gòu)在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會官方刊物《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）上聯(lián)合在線發(fā)表了題為 Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA（利用游離 DNA 中甲基化標(biāo)記的靈敏、特異性多癌癥檢測和定位）的論文。
研究人員開發(fā)出一種針對癌癥的血液檢測方法，可一次性準(zhǔn)確檢測出 50 多種癌癥類型，并且可在患者出現(xiàn)任何臨床癥狀之前識別出癌癥病灶。這一方法檢測的假陽性率為 0.7％，也就是說該方法的癌癥早期誤檢率還不到 1％，該檢測方法最終可用于國家癌癥篩查計(jì)劃。
雷鋒網(wǎng)了解到，研究人員主要來自美國腫瘤學(xué)（US Oncology）、梅奧診所、丹娜法伯癌癥研究院、格利克曼泌尿與腎臟研究所、英國弗朗西斯克里克研究所及倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所。
人們常常談癌色變，一方面我們無法完全了解癌癥的病因，另一方面癌癥不僅會給患者帶來生理上的痛苦、精神和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，癌癥患者的存活率一直以來也很低。
目前而言，根據(jù)腫瘤發(fā)生的不同部位和性質(zhì)，對癌癥的常規(guī)診斷方式主要包括對患者臨床表現(xiàn)與體征的綜合分析、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)檢查。在此基礎(chǔ)上，醫(yī)生還會進(jìn)一步了解腫瘤的范圍和程度，以便擬定治療方案和評估預(yù)后。
遺憾的是，大多數(shù)情況下，癌癥一經(jīng)確診已是中晚期，這是因?yàn)榘┌Y的發(fā)病一般較為隱匿，大部分癌癥在早期都并沒有很典型的癥狀。體重減輕、發(fā)低燒、疲乏等可能是癌癥早期的表現(xiàn)，很容易被醫(yī)生、患者忽略。
因此，對癌癥的早期診斷雖是小概率事件，但已成為“特效療法”。世界衛(wèi)生組織曾給出權(quán)威性結(jié)論：癌癥如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達(dá) 80%。
2019 年 10 月，英國癌癥研究會宣布與劍橋大學(xué)、倫敦大學(xué)學(xué)院、斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)共同成立了“癌癥早期檢測國際聯(lián)盟”，旨在開發(fā)新方法、技術(shù)，提升早期癌癥診斷能力，提高病患存活率。該聯(lián)盟曾表示將在多方面進(jìn)行科研合作，包括開發(fā)新的成像技術(shù)與醫(yī)用機(jī)器人等等。
實(shí)際上，血芯片檢測、基因檢測、納米檢測、TTM、PET CT 等一系列方法已被用于進(jìn)行癌癥早期診斷。但當(dāng)前仍缺乏理想的異質(zhì)性較強(qiáng)的早期診斷方法——腫瘤異質(zhì)性主要是指患者不同部位腫瘤突變信息可能存在差異，甚至有時(shí)同一腫瘤內(nèi)的腫瘤細(xì)胞突變信息也存在差異。
在此基礎(chǔ)上，「液體活檢」（liquid biopsy）應(yīng)運(yùn)而生。
說起組織活檢，很多人可能并不陌生。通過切取、鉗取或穿刺等方式從患者體內(nèi)取出病變組織，進(jìn)行病理學(xué)檢查，絕大多數(shù)時(shí)候都能做出明確的組織病理學(xué)診斷。
那么什么是液體活檢呢？
所謂液體活檢，是指利用患者體液作為樣本進(jìn)行檢測，從而獲取相關(guān)疾病的信息。其中，體液包括血液、尿液、唾液甚至腦脊液，可對應(yīng)檢測肺癌、前列腺癌、頭頸部癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病。
雷鋒網(wǎng)了解到，液體活檢技術(shù)曾被《麻省理工科技評論》評為 2015 年度十大突破技術(shù)之一。
相比傳統(tǒng)的組織活檢，液體活檢優(yōu)勢明顯：
副作用小、非侵入式、可重復(fù)取樣：傳統(tǒng)活檢對病人體質(zhì)要求較高，而且可能會引起并發(fā)癥；
無需影像學(xué)支持：傳統(tǒng)活檢通常要先依賴影像學(xué)（CT、MRI、超聲波等）支持，發(fā)現(xiàn)、定位腫瘤的確切大小、位置后進(jìn)行穿刺；
有效應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性：傳統(tǒng)活檢的樣本中可能出現(xiàn)部分腫瘤信息缺失的情況。
事實(shí)上，大部分人可能都聽說過的無創(chuàng) DNA 產(chǎn)前檢測（NIPT）也是一種液體活檢，僅僅采取孕婦靜脈血，通過新一代 母體外周血中胎兒游離 DNA 的檢測，就能較為有效地進(jìn)行胎兒的染色體檢測，或獲取胎兒的患病信息（比如唐氏綜合征）。
不難看出，無創(chuàng) DNA 產(chǎn)前檢測用到的方法是游離 DNA（cfDNA，cell-free DNA）檢測。
值得一提的是，cfDNA 檢測也是一種很有效的癌癥檢測方法，其具體原理是：
在健康人的血漿中，cfDNA 來自于凋亡細(xì)胞，不來自于壞死細(xì)胞，而癌癥患者血漿中的 cf-DNA 不僅來自于凋亡細(xì)胞，還來自于腫瘤細(xì)胞主動(dòng)釋放出的 DNA 及腫瘤細(xì)胞壞死溶解釋放出的 DNA。
據(jù)了解，通常情況下，腫瘤將 DNA 釋放到血液中就形成了 cfDNA，但由于體內(nèi)其他類型的細(xì)胞也可能會形成 cfDNA，因此會給癌癥檢測帶來一定的干擾。
癌癥早期誤檢率不到 1％
針對這一問題，上述研究團(tuán)隊(duì)的目光聚焦于 cfDNA 的甲基化水平，旨在以較強(qiáng)的異質(zhì)性檢測、定位出處于各階段的多種癌癥類型——DNA 甲基化是指 DNA 化學(xué)修飾的一種形式，能夠在不改變 DNA 序列的前提下改變遺傳表現(xiàn)。DNA 甲基化通常會抑制基因表達(dá)，DNA 甲基化異常及其造成的基因表達(dá)的變化將促進(jìn)腫瘤的生長，因此分析 cfDNA 甲基化有利于檢測和定位癌癥。
具體來講，研究團(tuán)隊(duì)將 6689 名參與者中的 2482 例癌癥患者（癌癥類型超過 50 種）和 4207 例非癌癥患者分為訓(xùn)練組和對照組，對參與者的血漿 cfDNA 進(jìn)行亞硫酸氫鹽測序。這一檢測主要針對人類基因組中 3000 萬個(gè)甲基化位點(diǎn)中的大約 100 萬個(gè)。
研究團(tuán)隊(duì)通過對參與者進(jìn)行抽血，便可識別出 50 多種類型的癌癥、所處階段及癌變起源的組織。從未患癌癥（下圖上半部分）、患癌癥（下圖下半部分）的血液樣本中分離 cfDNA，并進(jìn)行靶向甲基化測序分析。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)將識別甲基化（紅色部分）或未甲基化（藍(lán)色部分）的測序結(jié)果作為輸入變量，輸入機(jī)器學(xué)習(xí)模型，來具體進(jìn)行識別。
雷鋒網(wǎng)了解到，該研究用到的機(jī)器學(xué)習(xí)模型基于一個(gè) cfDNA 癌癥和非癌癥信號甲基化數(shù)據(jù)庫進(jìn)行訓(xùn)練。這一數(shù)據(jù)庫被認(rèn)為是目前世界上最大的甲基化數(shù)據(jù)庫，由美國癌癥早篩公司 GRAIL 提供。
實(shí)際上，GRAIL 首席執(zhí)行官 Hans Bishop 也曾表示：
GRAIL 正處于癌癥早期檢測轉(zhuǎn)變的最前沿，我們將通過啟動(dòng)首個(gè)干預(yù)性研究將泛癌種檢測納入臨床實(shí)踐。我們正與領(lǐng)先的醫(yī)療保健系統(tǒng)合作，以獲得對泛癌種早期檢測臨床應(yīng)用的重要見解。
該研究結(jié)果表明：
異質(zhì)性為 99.3％[95％ 置信區(qū)間：98.3％-99.8％；假陽性率 0.7％]；
在最為致命的 12 種癌癥類型（肛門、膀胱、結(jié)腸/直腸、食道、胃、頭和頸、肝/膽管、肺、卵巢、胰腺）中，I–III 期真陽性為 67.3％（置信區(qū)間：60.7％-73.3％）；
在 50 多種癌癥類型中，第一階段真陽性為 18％（置信區(qū)間：13％-25％），第二階段為 43％（置信區(qū)間：35％-51％），第三階段為 81％（置信區(qū)間：73％-87％），第四階段為 93％（置信區(qū)間：87％-96％）。
可見，這一研究在原先的癌癥早篩方法上有了新突破，正如《腫瘤學(xué)年鑒》主編 Fabrice André 教授所說：
這個(gè)研究具有里程碑式的意義，為開發(fā)易于執(zhí)行的篩查工具開了先河。盡早發(fā)現(xiàn)超過 50％ 的癌癥，每年可以挽救全球數(shù)百萬人的生命。
引用來源：
[1] https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.02.011
[2] https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-03/esfm-bta032720.php
[4] http://www.seqchina.cn/11477.html
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