“液體活檢” 新突破！僅抽血一次，機器學習可識別 50 余種癌癥，早篩誤檢率低于 1%

本文作者：付靜

2020-04-07 18:23

導語：癌癥早篩技術的提升，每年可挽救全球數百萬條生命。

癌癥早期診斷，是癌癥病患存活率大大提高的有效手段。

當地時間 2020 年 3 月 30 日，眾多英美知名癌癥研究機構在歐洲腫瘤內科學會官方刊物《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）上聯(lián)合在線發(fā)表了題為 Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA（利用游離 DNA 中甲基化標記的靈敏、特異性多癌癥檢測和定位）的論文。

研究人員開發(fā)出一種針對癌癥的血液檢測方法，可一次性準確檢測出 50 多種癌癥類型，并且可在患者出現(xiàn)任何臨床癥狀之前識別出癌癥病灶。這一方法檢測的假陽性率為 0.7％，也就是說該方法的癌癥早期誤檢率還不到 1％，該檢測方法最終可用于國家癌癥篩查計劃。

雷鋒網了解到，研究人員主要來自美國腫瘤學（US Oncology）、梅奧診所、丹娜法伯癌癥研究院、格利克曼泌尿與腎臟研究所、英國弗朗西斯克里克研究所及倫敦大學學院癌癥研究所。

“液體活檢” 新突破！僅抽血一次，機器學習可識別 50 余種癌癥，早篩誤檢率低于 1%

關注癌癥早期診斷

人們常常談癌色變，一方面我們無法完全了解癌癥的病因，另一方面癌癥不僅會給患者帶來生理上的痛苦、精神和經濟上的負擔，癌癥患者的存活率一直以來也很低。

目前而言，根據腫瘤發(fā)生的不同部位和性質，對癌癥的常規(guī)診斷方式主要包括對患者臨床表現(xiàn)與體征的綜合分析、實驗室檢查、影像學和細胞病理學檢查。在此基礎上，醫(yī)生還會進一步了解腫瘤的范圍和程度，以便擬定治療方案和評估預后。

遺憾的是，大多數情況下，癌癥一經確診已是中晚期，這是因為癌癥的發(fā)病一般較為隱匿，大部分癌癥在早期都并沒有很典型的癥狀。體重減輕、發(fā)低燒、疲乏等可能是癌癥早期的表現(xiàn)，很容易被醫(yī)生、患者忽略。

因此，對癌癥的早期診斷雖是小概率事件，但已成為“特效療法”。世界衛(wèi)生組織曾給出權威性結論：癌癥如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達 80%。

2019 年 10 月，英國癌癥研究會宣布與劍橋大學、倫敦大學學院、斯坦福大學等機構共同成立了“癌癥早期檢測國際聯(lián)盟”，旨在開發(fā)新方法、技術，提升早期癌癥診斷能力，提高病患存活率。該聯(lián)盟曾表示將在多方面進行科研合作，包括開發(fā)新的成像技術與醫(yī)用機器人等等。

實際上，血芯片檢測、基因檢測、納米檢測、TTM、PET CT 等一系列方法已被用于進行癌癥早期診斷。但當前仍缺乏理想的異質性較強的早期診斷方法——腫瘤異質性主要是指患者不同部位腫瘤突變信息可能存在差異，甚至有時同一腫瘤內的腫瘤細胞突變信息也存在差異。

在此基礎上，「液體活檢」（liquid biopsy）應運而生。

液體活檢與 cfDNA

說起組織活檢，很多人可能并不陌生。通過切取、鉗取或穿刺等方式從患者體內取出病變組織，進行病理學檢查，絕大多數時候都能做出明確的組織病理學診斷。

那么什么是液體活檢呢？

所謂液體活檢，是指利用患者體液作為樣本進行檢測，從而獲取相關疾病的信息。其中，體液包括血液、尿液、唾液甚至腦脊液，可對應檢測肺癌、前列腺癌、頭頸部癌癥和中樞神經系統(tǒng)腫瘤疾病。

“液體活檢” 新突破！僅抽血一次，機器學習可識別 50 余種癌癥，早篩誤檢率低于 1%

雷鋒網了解到，液體活檢技術曾被《麻省理工科技評論》評為 2015 年度十大突破技術之一。

相比傳統(tǒng)的組織活檢，液體活檢優(yōu)勢明顯：

副作用小、非侵入式、可重復取樣：傳統(tǒng)活檢對病人體質要求較高，而且可能會引起并發(fā)癥；
無需影像學支持：傳統(tǒng)活檢通常要先依賴影像學（CT、MRI、超聲波等）支持，發(fā)現(xiàn)、定位腫瘤的確切大小、位置后進行穿刺；
有效應對腫瘤異質性：傳統(tǒng)活檢的樣本中可能出現(xiàn)部分腫瘤信息缺失的情況。

事實上，大部分人可能都聽說過的無創(chuàng) DNA 產前檢測（NIPT）也是一種液體活檢，僅僅采取孕婦靜脈血，通過新一代母體外周血中胎兒游離 DNA 的檢測，就能較為有效地進行胎兒的染色體檢測，或獲取胎兒的患病信息（比如唐氏綜合征）。

不難看出，無創(chuàng) DNA 產前檢測用到的方法是游離 DNA（cfDNA，cell-free DNA）檢測。

值得一提的是，cfDNA 檢測也是一種很有效的癌癥檢測方法，其具體原理是：

在健康人的血漿中，cfDNA 來自于凋亡細胞，不來自于壞死細胞，而癌癥患者血漿中的 cf-DNA 不僅來自于凋亡細胞，還來自于腫瘤細胞主動釋放出的 DNA 及腫瘤細胞壞死溶解釋放出的 DNA。

據了解，通常情況下，腫瘤將 DNA 釋放到血液中就形成了 cfDNA，但由于體內其他類型的細胞也可能會形成 cfDNA，因此會給癌癥檢測帶來一定的干擾。

癌癥早期誤檢率不到 1％

針對這一問題，上述研究團隊的目光聚焦于 cfDNA 的甲基化水平，旨在以較強的異質性檢測、定位出處于各階段的多種癌癥類型——DNA 甲基化是指 DNA 化學修飾的一種形式，能夠在不改變 DNA 序列的前提下改變遺傳表現(xiàn)。DNA 甲基化通常會抑制基因表達，DNA 甲基化異常及其造成的基因表達的變化將促進腫瘤的生長，因此分析 cfDNA 甲基化有利于檢測和定位癌癥。

具體來講，研究團隊將 6689 名參與者中的 2482 例癌癥患者（癌癥類型超過 50 種）和 4207 例非癌癥患者分為訓練組和對照組，對參與者的血漿 cfDNA 進行亞硫酸氫鹽測序。這一檢測主要針對人類基因組中 3000 萬個甲基化位點中的大約 100 萬個。

研究團隊通過對參與者進行抽血，便可識別出 50 多種類型的癌癥、所處階段及癌變起源的組織。從未患癌癥（下圖上半部分）、患癌癥（下圖下半部分）的血液樣本中分離 cfDNA，并進行靶向甲基化測序分析。

“液體活檢” 新突破！僅抽血一次，機器學習可識別 50 余種癌癥，早篩誤檢率低于 1%

隨后，研究團隊將識別甲基化（紅色部分）或未甲基化（藍色部分）的測序結果作為輸入變量，輸入機器學習模型，來具體進行識別。

雷鋒網了解到，該研究用到的機器學習模型基于一個 cfDNA 癌癥和非癌癥信號甲基化數據庫進行訓練。這一數據庫被認為是目前世界上最大的甲基化數據庫，由美國癌癥早篩公司 GRAIL 提供。

“液體活檢” 新突破！僅抽血一次，機器學習可識別 50 余種癌癥，早篩誤檢率低于 1%

實際上，GRAIL 首席執(zhí)行官 Hans Bishop 也曾表示：

GRAIL 正處于癌癥早期檢測轉變的最前沿，我們將通過啟動首個干預性研究將泛癌種檢測納入臨床實踐。我們正與領先的醫(yī)療保健系統(tǒng)合作，以獲得對泛癌種早期檢測臨床應用的重要見解。

該研究結果表明：

異質性為 99.3％[95％置信區(qū)間：98.3％-99.8％；假陽性率 0.7％]；
在最為致命的 12 種癌癥類型（肛門、膀胱、結腸/直腸、食道、胃、頭和頸、肝/膽管、肺、卵巢、胰腺）中，I–III 期真陽性為 67.3％（置信區(qū)間：60.7％-73.3％）；
在 50 多種癌癥類型中，第一階段真陽性為 18％（置信區(qū)間：13％-25％），第二階段為 43％（置信區(qū)間：35％-51％），第三階段為 81％（置信區(qū)間：73％-87％），第四階段為 93％（置信區(qū)間：87％-96％）。

可見，這一研究在原先的癌癥早篩方法上有了新突破，正如《腫瘤學年鑒》主編 Fabrice André 教授所說：