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“國內(nèi)的CRO企業(yè)，價格戰(zhàn)非常嚴重。”
疫情放開一年，CRO從業(yè)者劉明還未感受到行業(yè)的復蘇，迎接他們的只有極度擁擠的賽道與數(shù)量銳減的藥企訂單。
通俗來說，CRO是指醫(yī)藥研發(fā)外包。
CRO行業(yè)于20世紀70年代后期在美國興起，1996年，加拿大制藥公司美底生公司投資，在北京設立了中國第一家真正意義上的CRO，從事新藥的臨床研究。
后來，其它的跨國CRO企業(yè)先后在中國設立分支機構，如昆泰(Quintiles Transnational)、科文斯(Covance)及肯達爾(Kendle)等，中國本土的藥明康德、泰格醫(yī)藥、昭衍新藥等CRO企業(yè)也陸續(xù)發(fā)展壯大。
有人將藥企比作挖礦人，最終成功上市的藥物管線是金礦，CRO就是那個賣鏟子的人。作為服務于藥企研發(fā)的外包組織，CRO的行情與生物醫(yī)藥市場息息相關。
今年以來，CRO們的日子卻不太好過。劉明所在的CRO公司，旗下有著數(shù)條價值過億的生產(chǎn)線，每年僅設備維護費用就高達數(shù)千萬，如果接不到訂單，就相當于每天都在虧損。
同時，作為人力密集型行業(yè)，公司旗下還養(yǎng)著大批的藥化團隊，每個月的薪資支出也是龐大的資金流水，一旦開不出工資，團隊將面臨分崩離析的風險。
12月初，藥明康德、康龍化成、泰格醫(yī)藥、昭衍新藥、凱萊英等龍頭集體大跌。當時，一位投資人分析，是與藥明生物下調(diào)業(yè)績預期有關。
實際上，今年三季度，國內(nèi)CRO股業(yè)績下滑就已現(xiàn)端倪：凱萊英三季報營收、凈利潤均下降超18%，昭衍新藥營收雖然保持增長但凈利潤卻幾乎腰斬，藥明康德、康龍化成、泰格醫(yī)藥雖然業(yè)績同比繼續(xù)增長，但是環(huán)比基本也都下滑。
惡劣的行業(yè)形勢下，CRO人人自危。這些耕耘多年的傳統(tǒng)CRO機構，一邊在行業(yè)寒冬掙扎求生，一邊還要應對新對手AI制藥公司的沖擊：一部分AI制藥公司依托于AI，開始為藥企提供藥物設計服務，不斷蠶食CRO行業(yè)的蛋糕。
CRO已經(jīng)到了切換下一條賽道的關鍵時刻。
“AI制藥技術出現(xiàn)時，我們十分擔憂是否會影響CRO的業(yè)務?！?/p>
CRO行業(yè)資深從業(yè)者趙一瑋，回憶起三年前那一場來勢洶洶的AI浪潮——以AlphaFold 2為代表的科技力量，產(chǎn)生了“革命性”的行業(yè)影響。
2020年，二級市場有6家AI制藥標的扎堆上市，其中最火的Schr?dinger（薛定諤）市值高達四十億美元。
TMT基金聞風而動，大量資金迅速涌入生物醫(yī)藥領域，打造了一批由AI驅動的藥物研發(fā)公司。
AI對藥物研發(fā)的加成最先體現(xiàn)在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)。
作為勞動密集型的工作，化學合成早在十余年前就被藥企剝離出來，交由專門的CRO進行，通常要先合成數(shù)千甚至上萬個候選化合物，再從中篩選出數(shù)百個進入臨床前研究。
AIDD（人工智能輔助藥物設計）出現(xiàn)之后，憑借強大的預測能力縮小了候選化合物的范圍，為藥企降本、增效的同時也節(jié)約了資源。
比如2020年英國AI制藥上市公司Exscientia公司開發(fā)了一種完全由人工智能設計的強迫癥藥物DSP-1181，在當時即將進入臨床人體試驗。
得益于AI技術，這款藥物的開發(fā)時間由四年半縮短至不到12個月。
對CRO機構來說，這可算不上好消息。
另一位CRO從業(yè)者周寧感慨，“CRO機構才不管資源浪不浪費、行業(yè)進不進步，他們得賺錢。”（歡迎添加作者微信qiaoyw186，交流更多CRO行業(yè)消息）
AI的強勢入局使CRO業(yè)務中的CADD（計算機輔助藥物設計）與早期測試兩大板塊都受到了影響。
另一方面，AIDD的高預測性，使得其候選化合物的數(shù)量相比CADD大幅減少，這會直接削減CRO早期測試階段的業(yè)務量。
換言之，傳統(tǒng)CRO公司可以躺著掙錢的日子一去不復返了，因為有AI這個“卷王”的加入。
不過，AI制藥公司逼著傳統(tǒng)CRO一起卷，但是兩者也存在著既是對手又是合作伙伴的“矛盾”關系——AI制藥公司和傳統(tǒng)藥企一樣，依賴于CRO機構幫助他們完成大量的化學合成與生物測試工作，這為CRO帶來了新的業(yè)務量。
舉一個通俗的比喻：AI制藥公司打了CRO一棒子，但也給了CRO一些甜棗。
CRO為二者提供的服務基本一致，不同之處在于，AI技術設計的藥物有著更強的針對性與可預測性。
一方面，AI制藥公司為CRO機構給出了明確的測試方法，要求CRO機構嚴格執(zhí)行，一定程度上降低了CRO機構在方案設計上的難度；
另一方面，AI制藥公司對產(chǎn)品在CRO測試中的結果也有著明確的預期，更加考驗CRO機構的綜合實力。
這讓CRO機構既有甜蜜，也有壓力。
傳統(tǒng)制藥公司是“撞大運式”的測試，他們對產(chǎn)品的測試結果沒有明確的預期，即便CRO機構的測果失敗，傳統(tǒng)制藥公司也只能據(jù)此結果調(diào)整自己的產(chǎn)品。各CRO的表現(xiàn)差異性不大，畢竟候選分子的特性，都是以CRO機構的測試結果為準。
周寧表示，“但AI制藥的情況不同，他們的候選分子都是經(jīng)過大模型預測的，有明確的結果預期。這些公司會將CRO得到的實驗結果與自己AI預測的結果進行比對，分析結果的差異性。針對某些不一致的結果，AI制藥公司甚至會要求CRO重復實驗，以進一步判斷實驗結果的可靠性，這對CRO行業(yè)來說是也一種挑戰(zhàn)?！?/p>
因此，想要在新一輪競爭中搶占市場先機，CRO也必須借助AI的加持，既是為了更好地服務AI制藥客戶，也是為了轉戰(zhàn)新的戰(zhàn)場。
正如周寧所說，“藥物設計之后的早期測試環(huán)節(jié)，市場將會急劇萎縮，CRO已經(jīng)到了切換下一條賽道的關鍵時刻。”
AI制藥研究的主力軍——大批的AI初創(chuàng)藥企們，大致有三種主流商業(yè)模式：SaaS服務、CRO服務以及自研管線。
其中商業(yè)回報最高的自然要數(shù)自研管線。只要熬過前期“十年時間、十億美金”的魔咒，藥物一經(jīng)上市即可為企業(yè)帶來豐厚的報酬。
“但這條路必然會被種種顧慮束縛，（自研管線）遠沒有SaaS與CRO模式輕盈?！?/p>
相比之下，風險低、回報快的CRO業(yè)務，反而成為大量AI初創(chuàng)藥企的首選，他們加入本就擁擠的CRO賽道，和傳統(tǒng)CRO們搶奪同一塊蛋糕，不斷沖擊前輩們的生意。
這其中有一家代表性的企業(yè)——晶泰科技。
2014年，來自麻省理工學院的四名博士后溫書豪等人，在美國波士頓成立了AI制藥公司晶泰科技。
聯(lián)合創(chuàng)始人賴力鵬、溫書豪、馬健
2015年，晶泰科技初創(chuàng)團隊回國，成為國內(nèi)最早的AI藥企，并獲得了由騰訊領投的2400萬A輪融資。
憑借這筆資金，晶泰科技建立起位于北京的人工智能研發(fā)中心，將大量資源投入到小分子藥物晶型結構預測的研究上，拿下了輝瑞等頭部藥企客戶。
晶泰科技也成長為國內(nèi)頭部的以CRO服務為核心的AI制藥公司之一（下文簡稱AI CRO），并于今年11月30日向港股提交上市申請。
相比藥明康德、昭衍新藥等傳統(tǒng)CRO公司，既有AI能力，又想做CRO服務的初創(chuàng)企業(yè)就像是一個“復合型人才”。
但是，正如上文所說，這類AI CRO公司的短板也會比較明顯——AI發(fā)揮作用的環(huán)節(jié)只在藥物發(fā)現(xiàn)階段，對在臨床前及臨床研究階段卻無力干預，利潤空間十分狹小。
我們將目光拉遠，放在整個藥物研發(fā)流程環(huán)節(jié)之上，就會發(fā)現(xiàn)AI能做的事情并不太多。
即便是曾經(jīng)讓趙一瑋等傳統(tǒng)CRO從業(yè)者頗為擔憂的AIDD環(huán)節(jié)，AI技術目前也并沒有發(fā)揮出顛覆行業(yè)的實力，還有頗大的提升空間。
趙一瑋打了個比方，假設研發(fā)一款藥物的需要合成、篩選10000個化合物，AI技術如果能夠將這一數(shù)字縮減為1000個，將對CRO的業(yè)務造成毀滅性的打擊。
然而，AI技術如今力所能及，只是將10000個化合物縮減至9500個?！吧僮鰩装賯€化合物并不會讓CRO傷筋動骨?！壁w一瑋坦言。
僅僅依靠AI，或許能夠讓這些瞄準CRO服務的AI初創(chuàng)公司從傳統(tǒng)CRO機構手中分一杯羹，卻還不足以支撐它們在行業(yè)中扎根。
“AI能解決的問題有限，不論從周期還是資金投入上看，在整個制藥環(huán)節(jié)中占比都不足1/10?！鄙镝t(yī)藥領域投資人李成表示，“臨床端的投入才是大頭?！?/p>
AI CRO企業(yè)想要發(fā)展壯大，首先要豐富服務類型，不能僅僅局限于AI技術。
以小分子藥物為例，進入臨床階段以前整體投入在2000-3000萬元之間，而CRO公司在這一環(huán)節(jié)能夠賺取的服務費用僅有一兩百萬。（歡迎添加作者微信qiaoyw186，交流更多CRO行業(yè)消息）
李成表示，企業(yè)要把業(yè)務鋪開才能吸引客戶。
作為龍頭企業(yè)的藥明康德，從藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，到臨床前的生物實驗、化學實驗，再到臨床一、二、三期及臨床藥物生產(chǎn)，以及最后的藥物商業(yè)化生產(chǎn)，實現(xiàn)了對藥物研發(fā)全流程的覆蓋。
其他頭部CRO即便做不到像藥明康德一樣全面，也會覆蓋研發(fā)流程中的大部分環(huán)節(jié)，以提升公司利潤。
因此，為主動掌握議價能力、保障利潤空間，這些AI CRO公司不得不以AI輔助藥物設計的服務為起點，不斷延伸自身服務鏈條，最終成長為更全面的CRO公司。
例如上文提到的晶泰科技，已經(jīng)率先在藥物發(fā)現(xiàn)之后的環(huán)節(jié)進行了布局。早在2019年，晶泰科技就建立化學合成實驗室，開始向藥企提供化合物設計與合成服務。
憑借逐漸拓寬的服務鏈條，以及更早積累的AI能力，這些愿意鋪開業(yè)務的AI公司在CRO行業(yè)有了立足之地，甚至有了與藥明康德等行業(yè)巨頭掰手腕的實力。
當AI CRO企業(yè)只做藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)時，他們的服務對象既可以是藥企，也可以是不具備AI能力傳統(tǒng)CRO機構，AI CRO與傳統(tǒng)CRO機構尚能互利互惠。
隨著AI CRO服務鏈條的不斷延伸，二者終將站在對立面。
傳統(tǒng)CRO們對AI技術，并不是固步自封。
這幾年，藥明康德不斷招募算法和數(shù)據(jù)人才自建AI團隊，公司旗下負責一體化靶標與先導化合物發(fā)現(xiàn)解決方案的HitS事業(yè)部，很早就開始將計算化學、CADD和深度學習等方法用于苗頭化合物的開發(fā)；
維亞生物旗下的計算化學部也從以往的CADD研究拓展到探索AIDD技術；
泓博醫(yī)藥2019年就成立了CADD/AIDD技術平臺，并與AI公司深勢科技達成合作，利用其Hermite藥物計算平臺，實現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的先導化合物優(yōu)化篩選，提升藥物研發(fā)效率；
藥石科技早在五年前就成立了專門的AI團隊，開發(fā)了基于該動態(tài)超大化學空間的AI先導化合物發(fā)現(xiàn)算法，幫助提高藥物篩選的命中率，該算法經(jīng)過內(nèi)部驗證后，2022年底已正式對外服務。
一位接近藥石科技的人士告訴雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))，“公司在AI領域的提前布局，正是為了AIDD這部分工作將來從藥企走向外包做準備?！?/p>
為補齊AI短板，有些財大氣粗的CRO選擇直接收購小型AI CRO公司。
李成指出，在融資困難時期，小的AI CRO公司現(xiàn)金流減少、估值下跌，正是收并購的最好時機。
當前AI制藥公司以及大型藥企的AI部門，都具備做自己AI研發(fā)的能力，當這些企業(yè)逐漸發(fā)現(xiàn)使用CRO機構的AI服務，比自建團隊更具性價比，AI制藥就會像曾經(jīng)的化學合成一樣被剝離出藥企。
“除非藥企能夠訓練出獨一無二的模型?！?/p>
這與周寧的看法不謀而合，“我們應該把工作從甲方手中搶過來，變成我的AI服務，幫助AI制藥企業(yè)、大型藥企等客戶完成AI輔助藥物研發(fā)的工作。”
在他的設想中，未來的AI制藥模式下，甲方只需要出一個idea，其余的全部交給CRO來完成——CRO將承擔起整合AI資源的角色。
經(jīng)歷過技術爆發(fā)初期對AI的狂熱后，藥物研發(fā)的從業(yè)者與投資人們逐漸趨于理性，認識到AI無法成為競爭壁壘。
李成介紹，AI只有在面對人力密集型公司時，才有高效率、低成本的明顯優(yōu)勢。
“AI不會顛覆行業(yè)，而是會滲入行業(yè)。”李成預測，“AI未來會成為一個制藥行業(yè)通用型的工具，幫助人們探索在現(xiàn)實空間極限中無法觸及的可能性，而這或許就是成藥的新機會。”（歡迎添加作者微信qiaoyw186，交流更多CRO行業(yè)消息）
CRO是一個看得見營收天花板的行業(yè)，身處漩渦之中的傳統(tǒng)CRO機構，自然也清楚這一點，早在行業(yè)寒冬來臨之前，CRO們就已經(jīng)在尋找新的增長點，例如嘗試以投資Biotech新公司的形式布局研發(fā)藥物研發(fā)。
曾在某頭部CRO公司任職的李林介紹，自2019年起，他幫助公司建立起系統(tǒng)化的投資業(yè)務，領導過近五十家企業(yè)的投資，其中不乏AI制藥公司。
他指出，傳統(tǒng)CRO投資的Biotech公司，一般只占其20%-25%的股權，不會超過30%的紅線，以避諱“CRO不做自研管線”的行業(yè)禁忌。
在投資項目的選擇上，CRO機構也有一套自己的邏輯。
在維亞生物高級副總裁蔡建華看來，當前AI制藥行業(yè)的商業(yè)模式閉環(huán)依然在探索，AI制藥公司想要通過AI服務產(chǎn)生巨大價值從而獲得回報并不容易，“目前更受認可的模式還是生物技術公司管線模式，這也是眾多AI公司所選擇的商業(yè)模式。”
因此，維亞生物在篩選投資企業(yè)時，也會更加注重企業(yè)所持有的研發(fā)管線，“如果管線研發(fā)順利，將來這些公司被大型藥企收購，維亞生物作為早期投資人自然就能退出?！?/p>
除投資回報外，CRO的投資行為還能夠為公司帶來可觀的業(yè)務收益。
比如藥明康德投資了英矽智能，同時也作為乙方為英矽智能進行合成和測試的工作。
英矽智能首款AI設計的藥物進入臨床I期后，與藥明康德旗下的合全藥業(yè)合作，由合全藥業(yè)為其提供管線產(chǎn)品原料藥、制劑等開發(fā)工作以及新藥申報等一系列服務。
周寧指出，CRO機構在投資時，一般會將公司與被投企業(yè)的業(yè)務合作寫進合同里，“投了10個億進去，換回來業(yè)務可能是 50個億、100個億，杠桿作用非常大。”
一位頭部CRO機構高管告訴雷峰網(wǎng)，公司每年約有20—30%的CRO業(yè)務來自于被投企業(yè)。這正是CRO的投資布局帶來的最直觀的回報。
借助這些投資活動，CRO機構既實現(xiàn)了對制藥行業(yè)上游技術的布局，又提前養(yǎng)成了未來客戶。（歡迎添加作者微信qiaoyw186，交流更多CRO行業(yè)消息）
作為人力密集型產(chǎn)業(yè)，國內(nèi)的CRO行業(yè)具有明顯的人力、物力成本優(yōu)勢，隨著國際藥企CRO業(yè)務向中國轉移，以及國家政策的不斷推動，2015年以來中國的CRO行業(yè)迎來了長達數(shù)年的紅利期。
直到2022年生物醫(yī)藥行業(yè)遇冷，投融資收縮導致行業(yè)下游需求持續(xù)走低，中國CRO進入了看不到盡頭的寒冬。
實際上，即便是在行業(yè)紅利期時，從業(yè)者們對CRO行業(yè)近在眼前的天花板也早有認知。
不論是加碼AI技術、投資Biotech企業(yè)甚至是親自下場做自研管線，都是CRO們試圖開辟新的增長曲線、反哺既有業(yè)務的一場場自救。
在AI時代，留給CRO巨頭們的時間已經(jīng)不多了。圖片
作者注：隨著A股Q3季度報的披露，醫(yī)藥生物行業(yè)展現(xiàn)出了穿越周期的韌性：生物醫(yī)藥企業(yè)中八成以上實現(xiàn)盈利，度過兩年的產(chǎn)業(yè)蟄伏期與估值消化期后，行業(yè)開始回暖。
AI制藥卻仍舊不被看好，有投資人表示，AI制藥企業(yè)的估值仍舊虛高，只有良幣驅逐劣幣之后，行業(yè)才能回歸正常。
雷峰網(wǎng)后續(xù)將推出新話題《AI制藥的估值邏輯》，歡迎添加作者微信qiaoyw186交流。
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