“制藥行業(yè)并不是零和游戲?！?br/>

9月9日，百圖生科北京中心實驗室落成暨免疫機(jī)器人發(fā)布戰(zhàn)略溝通會在京舉辦。

在溝通會上，百圖生科CEO劉維回答雷峰網(wǎng)提問時表示，“相反，創(chuàng)新藥企和主流藥企是合作關(guān)系?！?/span>

作為由百度創(chuàng)始人李彥宏、百度副總裁劉維發(fā)起成立的一家企業(yè)，百圖生科出身自帶光環(huán)。

然而，百圖生科也不可避免地被貼上“百度系”的標(biāo)簽。但劉維向雷峰網(wǎng)介紹，百圖生科獨立于百度系之外，是一家創(chuàng)新藥企，而非互聯(lián)網(wǎng)公司。

值得注意的是，作為“造藥新勢力”的百圖生科，在成立近2年之后終于對外詳細(xì)闡述了其造藥思路。

據(jù)雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))了解，2021年，百圖生科與海淀區(qū)政府達(dá)成戰(zhàn)略合作，在海國投貝倫產(chǎn)業(yè)園區(qū)建設(shè)5000平米的百圖生科北京中心實驗室。

這也是百圖生科自蘇州工業(yè)園區(qū)研發(fā)中心6000平米實驗室之后，建設(shè)的又一個大型研發(fā)中心。

會上，百圖生科發(fā)布了自主研發(fā)的免疫機(jī)器人產(chǎn)品“ImmuBot”。這是一種通過生物計算引擎de novo設(shè)計的全新蛋白質(zhì)藥物。

據(jù)劉維介紹，它可以實現(xiàn)傳統(tǒng)抗體藥物無法實現(xiàn)的復(fù)雜作用機(jī)制，從而為大量未被滿足的臨床需求提供新的解決方案。

在此前的媒體溝通會上，劉維就曾對ImmuBot免疫機(jī)器人下過定義——它既是一個平臺，也是一種藥物。

他表示，“每種藥物都是一個免疫機(jī)器人，進(jìn)入人體后碰到不同的靶點能夠發(fā)揮不同的功能，同時，各種不同的免疫機(jī)器人藥物都是基于這一技術(shù)完成，相當(dāng)于是一個研發(fā)平臺。

我們希望作為一個造藥新勢力尋求架構(gòu)級的變革，通過整合、利用新技術(shù)，為患者帶來新的希望?！?/span>

百圖生科的自我定位

作為具有18年前沿技術(shù)風(fēng)險投資經(jīng)驗的資深A(yù)I投資人，劉維自2011年起系統(tǒng)布局人工智能底層技術(shù)和行業(yè)應(yīng)用，天使投資了曠視科技等上百家中美AI企業(yè)。

從2014年起，劉維即開始布局生物數(shù)據(jù)和計算產(chǎn)業(yè)，并在2017年擔(dān)任BV百度風(fēng)投CEO開始，將生物計算作為BV的核心布局方向，在中美歐各地早期投資了40余家生物計算企業(yè)，涵蓋了3D病理、納米孔測序、單細(xì)胞測序、CRISPR、腦機(jī)接口等諸多前沿技術(shù)。

通過多年來投資前沿技術(shù)公司的經(jīng)歷，劉維發(fā)現(xiàn)，主流藥廠的藥物研發(fā)流程不一定能發(fā)揮這些技術(shù)的最大價值。

“雖然有了前沿的技術(shù)，但如果我們作為CRO把這些技術(shù)賣給藥企，藥企不一定會做那么先進(jìn)的藥物研發(fā)，生物計算等技術(shù)也很難觸達(dá)到藥企原有的藥物研發(fā)流程中。”

這是涉及到企業(yè)定位的問題，也是百圖生科決定自己做藥的邏輯所在。

換言之，百圖生科要走的，是一條和主流藥企完全不同的研發(fā)道路——生物計算驅(qū)動的藥物研發(fā)。

而百圖生科做的創(chuàng)新藥物并非是單個的藥物，而是平臺化的藥物，由此產(chǎn)生的藥物研發(fā)組合多達(dá)幾十、上百個，能夠?qū)崿F(xiàn)更高的價值。

然而，國際知名藥企都是“百年老店”，從研發(fā)經(jīng)驗和團(tuán)隊建設(shè)等諸多方面，已經(jīng)形成了成熟的模式。

作為一家成立近2年的公司，百圖生科靠什么來做藥？答案是AI。

從2016年以來，以深度學(xué)習(xí)為代表的AI，已經(jīng)充分證明了自身在醫(yī)療領(lǐng)域的潛力。Alphafold的出現(xiàn)，也讓生物學(xué)家更愿意接受計算機(jī)和理論的研究方法。

然而，先進(jìn)的AI技術(shù)應(yīng)用到藥物研發(fā)鏈條上也存在很高的門檻：不論是數(shù)據(jù)的獲取，還是數(shù)據(jù)計算與分析，都需要投入大量的成本。

長期以來，高昂的生物實驗費用、漫長的試驗周期以及數(shù)目龐大的數(shù)據(jù)計算量一直是企業(yè)進(jìn)行AI制藥過程中的阻礙。

對主流藥企來說，這條路意味著不成正比的風(fēng)險與收益。

因此，百圖生科要做的，是試圖將互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)快速迭代、快速循環(huán)的組織方法和系統(tǒng)工程能力，以及AI模型快速迭代的能力融合進(jìn)生物制藥當(dāng)中，加速探索未知世界的過程。

過去十余年來，基礎(chǔ)的半導(dǎo)體、新材料等行業(yè)的快速發(fā)展，使生物行業(yè)出現(xiàn)了許多經(jīng)過單點驗證的先進(jìn)技術(shù)，這正是百圖生科切入這項業(yè)務(wù)的時機(jī)。

在劉維看來，這些單點技術(shù)很多都已成熟，但還缺乏一個真正的整合者。

“我們整體的定位還是做藥物的early discovery。百圖生科參與完成藥物的早期研發(fā)后，當(dāng)進(jìn)入臨床申報階段時，就會將藥物授權(quán)給其他企業(yè)，與國內(nèi)外大型藥廠的臨床、市場渠道優(yōu)勢互補(bǔ)?！?/span>

這并不是一件容易的工作，制藥是一個系統(tǒng)性的工程，從靶點發(fā)現(xiàn)到藥物設(shè)計的全鏈條，要圍繞前沿的生物技術(shù)、數(shù)據(jù)技術(shù)、計算技術(shù)整合起來，“這是一個十項全能的游戲”。

為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，過去一年中劉維組建起了強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊，成員中包括十余位中國科學(xué)院、中國工程院、美國工程院的院士或者會士，以及近一百名博士出身的科學(xué)家。

團(tuán)隊成員參與過一百余種新藥物的研發(fā)，發(fā)表過兩千余篇高質(zhì)量論文。

除了自身在產(chǎn)業(yè)鏈中的定位，百圖生科還做了一件重要的事情：確定一個具體的發(fā)力方向——免疫性疾病。

從建“朋友圈”到聚焦免疫疾病

本次發(fā)布會上，免疫機(jī)器人“ImmuBot”不是一個倉促上馬的項目。早在其2021年5月主辦的首屆中國生物計算大會上，百圖生科就發(fā)布了“免疫圖譜卓越計劃”。

會上，百圖生科宣布將與合作伙伴共同開發(fā)免疫圖譜，為生物計算行業(yè)生態(tài)搭建基礎(chǔ)設(shè)施。

彼時百圖生科就已經(jīng)規(guī)劃，依托自身生物計算平臺和新藥發(fā)現(xiàn)能力，通過技術(shù)+投資，與主流藥廠和創(chuàng)新藥廠進(jìn)行合作，共同開發(fā)新藥。

百圖生科的投資版圖覆蓋國內(nèi)外多家生物制藥企業(yè)，如Abintus Bio、Atomwise、百奧智匯、宸安生物等。

百圖生科生態(tài)投資版圖

從患病群體看，全球范圍內(nèi)免疫系統(tǒng)疾病患者人數(shù)超10億。

其中有數(shù)千萬的腫瘤患者，由于免疫系統(tǒng)無法有效激活，導(dǎo)致腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展和加速；還有數(shù)億名自身免疫性患者，由于免疫細(xì)胞錯誤地攻擊人體正常組織，深受潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等疾病困擾。

這是一個龐大的市場。在國內(nèi)，2020年僅系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分別高達(dá)103萬人和600萬人。

預(yù)計國內(nèi)自身免疫性疾病2025年整體市場規(guī)模將達(dá)到87億美元，2030年市場規(guī)模將達(dá)到247億美元。

“這個市場本質(zhì)上是同一種作用機(jī)制，即都是由于人體免疫系統(tǒng)的失調(diào)?！眲⒕S介紹，“這也是過去十年間腫瘤免疫治療快速發(fā)展，PD1類藥物產(chǎn)生非常好的市場效應(yīng)的原因?！?/span>

目前的抗體藥物多是以單一或者兩三個靶點，在全身范圍內(nèi)尋找細(xì)胞上的蛋白，讓藥物與蛋白做親和，以簡單的抗體機(jī)理為主。

然而，由于人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，僅靠單一靶點的調(diào)控通常難以治愈疾病。

“在免疫治療這一整個非常有前景的市場中，藥物的實際有效性并不足1%，很多患者無藥可用，或者只是延長幾個月的生命，就會產(chǎn)生耐藥性。”

人體的免疫系統(tǒng)中包含數(shù)十種免疫細(xì)胞，在不同的微環(huán)境中會表現(xiàn)出不同的狀態(tài)，每個免疫細(xì)胞含有上萬種不同的蛋白質(zhì)，其復(fù)雜的變化與相互作用關(guān)系共同構(gòu)成了免疫細(xì)胞的功能，進(jìn)而決定了免疫系統(tǒng)的功能。

所以，“當(dāng)我們談到解碼免疫時，面臨著上萬億種復(fù)雜空間。百圖生科要做的，就是破譯這一復(fù)雜場景?！?/span>

AI制藥的核心是數(shù)據(jù)

如上文所言，數(shù)據(jù)是AI研究的核心。致力于免疫系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的百圖生科如何解決數(shù)據(jù)問題？

劉維稱，這是一個“悖論”，更早進(jìn)入藥企視線的小分子藥物雖然積累了更多的實驗數(shù)據(jù)，但建立在他人數(shù)據(jù)上的藥物研發(fā)，進(jìn)入市場后其競爭力與患者價值將非常有限；做創(chuàng)新藥物，則要面臨沒有數(shù)據(jù)的問題。

百圖生科選擇了第二條路。

為了解決數(shù)據(jù)難題，百圖生科成立以來花費了大量精力，為數(shù)據(jù)的采集與處理做準(zhǔn)備。

百圖生科實驗室自有設(shè)備拍攝的高內(nèi)涵細(xì)胞視覺數(shù)據(jù)

首先，百圖生科引入新的多組學(xué)生物數(shù)據(jù)的采集手段，獲取數(shù)量更多、更加精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。

例如在靶點發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域使用單細(xì)胞技術(shù)、在蛋白質(zhì)領(lǐng)域使用各種高分辨率的蛋白觀測和性質(zhì)測定技術(shù)、通過基因編輯技術(shù)對細(xì)胞進(jìn)行擾動以產(chǎn)生更精細(xì)化的數(shù)據(jù)。

其次，百圖生科引入新型生物專家，確保應(yīng)用的新生物技術(shù)正常產(chǎn)生與處理數(shù)據(jù)。

第三，百圖生科通過新技術(shù)的應(yīng)用與改造，對多根數(shù)據(jù)軸所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行疊加和驗證。

在百圖生科的免疫模擬系統(tǒng)中，不僅使用傳統(tǒng)的生物的手段去測免疫細(xì)胞，同時還引入了機(jī)器視覺的方法對免疫細(xì)胞進(jìn)行觀測，通過多種疊加的生物傳感的手段，來獲得更精準(zhǔn)的生物數(shù)據(jù)。

最新的北京中心實驗室落成以后，百圖生科已經(jīng)在北京、蘇州、硅谷建立了三個研發(fā)中心和上萬平米的高通量實驗室。

“我們做的是在世界上、在生物領(lǐng)域首創(chuàng)的大規(guī)模人體類免疫系統(tǒng)或器官，具有非常大的領(lǐng)先性?！眲⒕S介紹，百圖生科通過大量先進(jìn)的生物技術(shù)實現(xiàn)在體外對于人體免疫系統(tǒng)的復(fù)制。

利用基因編輯技術(shù)對人體免疫細(xì)胞進(jìn)行編輯，將多種免疫細(xì)胞混合，模擬人體免疫系統(tǒng)的情況，形成高通量人體免疫模擬實驗系統(tǒng)。

該系統(tǒng)產(chǎn)生的實驗數(shù)據(jù)是百圖生科高通量干濕閉環(huán)實驗的核心。

“生物計算的核心不僅是要創(chuàng)造新的生物數(shù)據(jù)，還要用計算將這些生物數(shù)據(jù)利用好?！眲⒕S介紹。

利用生物計算引擎，百圖生科將藥物研發(fā)的傳統(tǒng)流程進(jìn)行了優(yōu)化，大部分的研發(fā)步驟通過AI引擎在虛擬空間內(nèi)進(jìn)行，提高研發(fā)效率。

高通量試驗系統(tǒng)做藥物研發(fā)，首先要進(jìn)行干實驗，通過空間設(shè)計研發(fā)出免疫機(jī)器人的彈頭、傳感器等構(gòu)件，選定免疫機(jī)器人構(gòu)型，將構(gòu)件與免疫機(jī)器人進(jìn)行不同組合，形成多種免疫機(jī)器人藥物。

在濕實驗環(huán)節(jié)，通過生物計算引擎對組合出的候選免疫機(jī)器人進(jìn)行藥物功能、藥物可開發(fā)性等多參數(shù)評估，從中篩選出成功率最高的免疫機(jī)器人，再以蛋白打印的方式將這一虛擬預(yù)測的序列變成實體蛋白，回到實驗室中進(jìn)行高通量實驗，通過多個輪次的循環(huán)，最終選出拼接最好的免疫機(jī)器人藥物。

以百圖生科目前的技術(shù)能力，可以支撐數(shù)十個藥物研發(fā)項目同時進(jìn)行。

按照劉維預(yù)期，百圖生科北京中心實驗室未來每年將產(chǎn)生上億組數(shù)據(jù)，為高通量干濕閉環(huán)提供重要回路。

用大科學(xué)裝置建模免疫系統(tǒng)

解決數(shù)據(jù)難題后，百圖生科的藥物研發(fā)工作日趨完善。那么如何理解這次發(fā)布的免疫機(jī)器人？

劉維將免疫機(jī)器人比喻為樂高積木，具體而言，把已預(yù)置好的免疫調(diào)控彈頭、傳感器、控制器、不同功能的“底座”等進(jìn)行構(gòu)件組裝，嘗試通過多構(gòu)件開發(fā)、多構(gòu)件復(fù)用的方式，降低藥物開發(fā)成本，平衡精準(zhǔn)藥物與開發(fā)成本間的矛盾，為小病種免疫疾病帶去更多可能。

百圖生科希望通過免疫機(jī)器人創(chuàng)新藥物重編免疫系統(tǒng)，治愈那些令現(xiàn)有抗體藥或小分子藥物束手無策的免疫系統(tǒng)疾病。

當(dāng)lmmuBot免疫機(jī)器人進(jìn)入人體后，所攜帶的藥物構(gòu)建在遇到不同的對應(yīng)靶點時將分別發(fā)揮作用，可以進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控。

這款藥物具有四個典型特點。

首先，其藥物彈頭具有突出的高性能。

人體內(nèi)的蛋白質(zhì)具有多種不同形態(tài)以及不同的可結(jié)合表位，藥物在以不同方式與同一個靶點結(jié)合時會觸發(fā)不同的功能，藥物彈頭不但能與目標(biāo)靶點結(jié)合，并且能夠精準(zhǔn)有效地調(diào)控靶點及其發(fā)揮的功能。

其次，lmmuBot免疫機(jī)器人是一款組合多靶向的藥物。

在疾病治療過程中，僅僅用少數(shù)幾個靶點區(qū)分疾病組織與非疾病組織或是調(diào)控免疫系統(tǒng)時，其準(zhǔn)確性往往不足，而lmmuBot免疫機(jī)器人目前每款藥物能夠兼容四個、六個或八個以及更多數(shù)量的靶點，未來將擴(kuò)展至兼容數(shù)十個不同靶點。

通過數(shù)十個靶點組合使藥物具有更加精準(zhǔn)的特異性和有效性，覆蓋與免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的大部分靶點。

第三，lmmuBot免疫機(jī)器人是編程式控制。

目前的蛋白質(zhì)、抗體類藥物具有一定的精準(zhǔn)性，進(jìn)入人體后針對相應(yīng)的某個靶點進(jìn)行作用，但這樣的程度對于疾病治療來說遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

通過機(jī)器人技術(shù)平臺，lmmuBot免疫機(jī)器人實現(xiàn)了更復(fù)雜的編程式控制。

人體內(nèi)的靶點在疾病微環(huán)境或腫瘤微環(huán)境中時，除蛋白質(zhì)外還存在某些特有的細(xì)胞因子和酶，機(jī)器人藥物通過傳感器感知和響應(yīng)這些靶點的特異性，遇到不同的靶點時激活不同藥物，兼容不同病人的病情。

第四，lmmuBot免疫機(jī)器人是構(gòu)件式組裝的藥物，通過組裝不同的藥物構(gòu)件完成不同的功能預(yù)置。

免疫機(jī)器人常用的特異性彈頭Seeker，能夠精準(zhǔn)地找到疾病特異性組織。按照功能設(shè)計，激活不同免疫細(xì)胞的調(diào)控彈頭，或是多個免疫調(diào)控彈頭相組合，共同對不同的免疫細(xì)胞進(jìn)行功能調(diào)控。

“我們正在全力以赴地做一種突破創(chuàng)新性的藥物?！眲⒕S打了個比方，“像SpaceX造新型可回收火箭一樣，它能夠?qū)崿F(xiàn)的功能與傳統(tǒng)的火箭不同，我們的ImmuBot與傳統(tǒng)的藥物也不盡相同，因此往往需要很新技術(shù)和很長的研發(fā)周期。”

對于免疫機(jī)器人的研發(fā)和應(yīng)用，百圖生科的實現(xiàn)策略，劉維稱之為“百圖之道”。

百圖生科利用免疫機(jī)器人這一技術(shù)平臺，構(gòu)建了一個大型的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合“Denove Portfolio”，包含靶點發(fā)現(xiàn)、構(gòu)件倉庫、藥物管線三個環(huán)節(jié)。

在“Denove Portfolio”的背后，是百圖生科的構(gòu)建的AI大模型驅(qū)動的生物計算引擎。

而大模型的燃料，正是百圖生科通過收集、加工以及與臨床機(jī)構(gòu)、藥企合作產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，構(gòu)建出的上萬億關(guān)系的多組學(xué)免疫圖譜。

百圖生科利用AI大模型消化大量數(shù)據(jù)，推演人體免疫系統(tǒng)的運作規(guī)律，并通過實驗進(jìn)行驗證，從而對免疫系統(tǒng)進(jìn)行大規(guī)模精準(zhǔn)建模，找到復(fù)雜的靶點規(guī)律。

生物計算引擎的負(fù)責(zé)人、百圖生科首席AI科學(xué)家宋樂在溝通會上介紹，這一體系的核心是千億級大規(guī)模的生物預(yù)訓(xùn)練模型——xTrimo免疫大腦，“不但能夠精細(xì)化整理免疫知識圖譜中的信息，還可以與高通量閉環(huán)進(jìn)行交互迭代提升模型?！?/span>

宋樂介紹，生物計算領(lǐng)域有蛋白質(zhì)單序列、蛋白質(zhì)相互作用、細(xì)胞層面、細(xì)胞系統(tǒng)層面四層不同的信息，而該訓(xùn)練模型內(nèi)部同樣具有四層嵌套大規(guī)模訓(xùn)練模型體系。

百圖生科首席AI科學(xué)家宋樂

最內(nèi)層的模型吸收蛋白質(zhì)序列信息，對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測；

第二層模型吸收蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與其他分子之間相互作用的數(shù)據(jù)，進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測、抗體抗原結(jié)合表位預(yù)測以及結(jié)合的親和力預(yù)測等問題；

第三層是更大尺度的細(xì)胞層面的建模，同時考慮蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)對基因表達(dá)調(diào)控的功能關(guān)系，預(yù)測細(xì)胞在擾動以及組合擾動的情況下發(fā)生的變化；

在單個細(xì)胞建模之上，最外層模型要考慮復(fù)雜的免疫系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)和腫瘤或其他環(huán)境的相互作用，需要引入大量細(xì)胞之間的相互通信、細(xì)胞和環(huán)境之間相互作用的數(shù)據(jù)，從而更好地預(yù)測免疫系統(tǒng)對擾動的響應(yīng)。

這也正是生物計算的特殊之處。

互聯(lián)網(wǎng)大規(guī)模訓(xùn)練模型通常是自然語言模型，而生物計算模型的四層系統(tǒng)是嵌套體系，預(yù)測出的結(jié)果可以嵌套使用，下層的預(yù)測和產(chǎn)生的表征可以幫助提升上層模型的預(yù)測。

在免疫機(jī)器人技術(shù)平臺、生物計算引擎等的支撐下，百圖生科的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合“Denove Portfolio”版圖不斷擴(kuò)大。

據(jù)介紹，目前百圖生科已有十余個靶點挖掘項目、三十余個構(gòu)件項目、十余個藥物研發(fā)項目正在進(jìn)行，其中包含中國高發(fā)的胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌等多個病種組織的特異性彈頭，以實現(xiàn)更精準(zhǔn)的靶向治療。

此外，百圖生科還研發(fā)了近十種創(chuàng)新的免疫細(xì)胞彈頭，除常見的T細(xì)胞品類之外，還有大量的NK等比較有特點的免疫細(xì)胞。

利用開發(fā)者平臺，百圖生科與國內(nèi)外的多家大中型藥企聯(lián)合開發(fā)了多款疾病品種藥物。

劉維總結(jié)，百圖生科在做的，就是“用大科學(xué)裝置建模免疫系統(tǒng)，de novo設(shè)計全新的蛋白質(zhì)藥物”。

“百圖生科的大科學(xué)裝置，不僅能夠服務(wù)于自身的模型訓(xùn)練，我們也希望它能夠作為一個平臺，為行業(yè)中眾多藥物研發(fā)伙伴提供幫助。”

如今，百圖生科已經(jīng)構(gòu)建起大規(guī)模創(chuàng)新藥物組合，背后依托大規(guī)模AI生物計算引擎和卓越開發(fā)者生態(tài)平臺，“我們希望這些東西聯(lián)合起來，能夠變革first in class藥物研發(fā)模式?！?/span>

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