1987年，《紐約時報》雜志曾將人類基因組計劃描述為“歷史上最大、最昂貴、最激進的生物醫(yī)學(xué)研究計劃?！?/p>

但此后三十年時間，測序技術(shù)的進步，卻讓基因組學(xué)這一技術(shù)，成為這個世紀最主要的醫(yī)學(xué)科研進展之一。

其不僅改變了醫(yī)學(xué)研究的性質(zhì)，也讓科學(xué)家能夠進行全面且強大的探索，據(jù)美國銀行預(yù)測，到2025年，與基因組學(xué)直接相關(guān)的研究產(chǎn)業(yè)就會達到410億美元。

而今，同樣的故事也在蛋白質(zhì)組學(xué)研究出現(xiàn)，在人類基因組計劃完成之后，就有科學(xué)家在《Science》和《Nature》雜志興奮預(yù)言，蛋白質(zhì)組學(xué)時代即將到來，并將取代基因組學(xué)成為生命科學(xué)研究的焦點。

西湖大學(xué)特聘研究員、西湖歐米創(chuàng)始人郭天南表示：一切生命的表現(xiàn)形式，本質(zhì)上主要就是以蛋白質(zhì)為主的生物分子的體現(xiàn)，而蛋白質(zhì)被認為是一切生命活動的齒輪，也是藥物作用的最主要靶點。完整意義上的蛋白質(zhì)組學(xué)，能夠?qū)】岛图膊〉陌l(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等過程有一個全面的認識，把握疾病診治的關(guān)鍵，提高藥物開發(fā)的效率。

近些年，隨著蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)的出現(xiàn)，這一研究領(lǐng)域獲得了極大的加速，并展現(xiàn)出非常廣闊的前景。

近日，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個現(xiàn)象級賽道”為主題，邀請燧坤智能、英飛智藥、宇道生物、西湖歐米、華為云，五家先鋒企業(yè)，舉辦了一場云峰會分享。

作為此次論壇的嘉賓，西湖歐米聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長郭天南以《蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)聯(lián)合AI在藥物開發(fā)中的潛在應(yīng)用》為題，進行了演講。

郭天南表示：目前，微觀生物世界數(shù)據(jù)仍是一個黑盒子，成年人身體大約有30萬億個細胞，即使一個非常簡單的真菌細胞也有4千萬個以上蛋白質(zhì)，而且這些細胞里面蛋白質(zhì)數(shù)量也是目前難以估量的復(fù)雜存在。

雖然，我們看不到這些微觀世界的數(shù)據(jù)，但這與我們的生命和健康都有重要的意義。

以甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性判斷為例，大約50%以上成年人都有甲狀腺結(jié)節(jié)，其中絕大多數(shù)結(jié)節(jié)都是良性，但同時也有30%結(jié)節(jié)無法診斷，如果不切除可能危及生命，如果切除發(fā)現(xiàn)是良性可能過度治療，因為患者并不需要在當前這個階段切掉甲狀腺。

過去四年，郭天南的團隊和多國合作者一起，從蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)出發(fā)，引入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)開發(fā)了判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性的新方法。

該方法通過和新加坡、西湖大學(xué)等科研機構(gòu)合作，對超過6000多個蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)做了測試和鑒定，得到新型甲狀腺結(jié)節(jié)鑒定方法ThyroProt (version1)，使甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷特異性達到93%以上。

目前，該技術(shù)和方法正在通過西湖大學(xué)校辦企業(yè)西湖歐米進行臨床轉(zhuǎn)化。

以下是演講全部內(nèi)容，《醫(yī)健AI掘金志》做了不改變原意的整理和編輯：

大家晚上好，我是郭天南，是西湖大學(xué)特聘研究員、博士生導(dǎo)師，西湖大學(xué)蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)實驗室負責人，西湖實驗室iMarker實驗室主任，西湖歐米創(chuàng)始人。

很高興跟大家進行分享，今天的演講題目是“蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)聯(lián)合AI在藥物開發(fā)中的潛在應(yīng)用”。

大數(shù)據(jù)實際上是目前我們數(shù)字經(jīng)濟時代的“石油”，它的價值甚至比石油更加昂貴。

觀察家們預(yù)計，數(shù)字經(jīng)濟將成為全球經(jīng)濟與國家競爭力的又一個分水嶺。

新冠疫情全球爆發(fā)，更是加速這一進程，我國計劃總投入50萬億元來推動“新基建”的建設(shè)。

據(jù)統(tǒng)計，4年之后，全世界的數(shù)據(jù)量將達到175ZB，相當于1750億TB，90%以上的數(shù)據(jù)是過去5年產(chǎn)生，所以今后5年產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能會更快。

而幾個主要存儲數(shù)據(jù)的公司都是科技企業(yè)。例如Google、Facebook、Microsoft和Mmazon都存儲了至少1200PB信息，數(shù)據(jù)應(yīng)該是目前經(jīng)濟數(shù)據(jù)及科研的一個制高點。

我們發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)很多來自于旅行、教育、通訊、購物平臺等，主要是文本、視頻、聲音、圖片等形式，普遍都是宏觀世界數(shù)據(jù)，也有一些健康和生命相關(guān)數(shù)據(jù)，例如什么病應(yīng)該掛哪一科室，找哪一個醫(yī)生等等。

前面提到全部都是人類宏觀世界數(shù)據(jù)。地球約有70億人，像杭州、蘇州常住人口有1000多萬人，每天產(chǎn)生大量宏觀世界數(shù)據(jù)。但我們還缺乏微觀世界的數(shù)據(jù)。

我們看不到的微觀世界目前像是一個黑盒子，一個成年人大約有30萬億個細胞，即使一個非常簡單的真菌細胞也有4000萬個以上蛋白質(zhì)。

我們?nèi)祟愐粋€細胞蛋白質(zhì)數(shù)量遠遠高于4000萬個蛋白質(zhì)。每個細胞都有獨特特征，每個細胞里面蛋白質(zhì)數(shù)量是目前無法估量的復(fù)雜存在。

雖然我們?nèi)庋劭床坏?，但可以通過一些模擬，一個視頻感受我們體內(nèi)的蛋白質(zhì)機器。例如新冠病毒入侵，將會引起人肺內(nèi)細胞蛋白質(zhì)反應(yīng)。這是我們看不到的過程。

但如果我們有技術(shù)把細胞放大幾萬倍，就可以看到里面存在一個全新世界，各種各樣蛋白質(zhì)機器有條不紊的運動、變化。我們雖然看不到它們存在，但蛋白質(zhì)組世界同我們健康息息相關(guān)。

再舉一個例子，這是一個ATP合成酶動畫。1997年，獲得諾貝爾化學(xué)獎的三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了這樣一個蛋白質(zhì)機器。

這個機器可以不斷旋轉(zhuǎn)，可以讓我們吃的食物變成以ATP為主的能量分子，這些紅色、綠色、黃色、藍色就是分子馬達不同部件，他們的運作同我們宏觀世界的汽車和機械表里面的零件很相似。只是生命活動分子馬達不需要電流作為能源來源，是通過我們生物能量來運作。

現(xiàn)在我們有技術(shù)可以將這些蛋白質(zhì)動態(tài)變成數(shù)據(jù)，即蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)。

這里舉一個例子，圖中每一個像素點都是一個蛋白質(zhì)片段和一個多肽片段，紅色表示片段強度比較高，黑色表示片段強度比較低。

如果我們將動畫平鋪到一張圖上，大家可以看到像竹簡一樣一列一列，這就是微量組織產(chǎn)生的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)視覺化呈現(xiàn)。

將其中4條挑出來橫著放，可以看到它們具有高度復(fù)雜的內(nèi)容，如果再將其中很小一個區(qū)域放大，可以看到像宇宙一樣的星空圖。

宇宙里有很多點紅的、綠的、灰色的，像浩瀚宇宙一樣神秘，這里每一個點對應(yīng)都是體內(nèi)蛋白質(zhì)信息，目前人類對蛋白質(zhì)組了解非常少。

我們團隊現(xiàn)在建立了蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)新數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，叫DIAtensor （DIAT）。有了這樣數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，就可以很方便將蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)進行視覺化、轉(zhuǎn)換為各種格式，并且進行深度學(xué)習(xí)，回答生物醫(yī)學(xué)健康相關(guān)問題。

下面列舉幾個案例，第一是新冠疫情剛開始階段，我們與浙江省恩澤醫(yī)院、迪安凱萊譜一起合作的項目。

武漢疫情報道出來之后，大家非常關(guān)注，怎么樣鑒定哪些新冠患者是重癥，因為大部分成年人感染新冠病毒之后沒有任何癥狀，我們體內(nèi)免疫力可以殺死新冠病毒。

據(jù)統(tǒng)計大概80%感染新冠是輕癥，絕大部分輕癥患者只要居家隔離，吃簡單抗病毒藥物，就可以得到有效治療，直至自愈，甚至不經(jīng)過治療也可以痊愈。

但有20%癥狀新冠患者會出現(xiàn)非常不好情況，呼吸困難，如果不吸氧、不用呼吸機就可能死亡。如果能夠及早發(fā)現(xiàn)重癥患者，就可以很有效地利用寶貴的 ICU病房等資源。

當時，要判斷患者是否為重癥，只有當患者呼吸困難、血氧指數(shù)下降非常嚴重、進入ICU時才能夠得到鑒定。

我們?nèi)ツ旰歪t(yī)院合作，做了一個基于蛋白質(zhì)組學(xué)和AI的新診斷方法，可以從血液里的蛋白質(zhì)、代謝等特征建立模型，提前預(yù)判哪些病人會出現(xiàn)重癥，準確度有93.5%。

但其中有兩個患者經(jīng)常不準確，我們發(fā)現(xiàn)其中一個患者模型跟臨床不相符，是XG3患者，他是一個輕癥患者，但模型認為他是一個重癥。

后來發(fā)現(xiàn)這位輕癥患者是一個70歲男性，雖然是輕癥，但他是整個研究隊列里年齡最大，所以雖然是輕癥，但他的血液分子特征卻提示和重癥患者更相似。

上圖中，是一個獨立訓(xùn)練驗證集，共有10個病人，其中1個患者是XG45，臨床診斷是重癥患者，但模型把他劃在虛線左邊，認為他和輕癥患者更相似。

后來臨床審核發(fā)現(xiàn)，這位患者是一位62歲男性，入院之前經(jīng)過20多天中藥和抗病毒治療，所以臨床上雖然表現(xiàn)為重癥，但實際其分子特征和輕癥更加相似，所以通過分子檢測可以看到臨床表現(xiàn)之外的一些蛛絲馬跡和預(yù)兆。

在圖中下方是一位XG22輕癥患者，但模型認為是重癥，和臨床醫(yī)生反復(fù)的核實臨床資料，發(fā)現(xiàn)患者有乙肝傳染史、糖尿病，雖然是輕癥，但住院時間是所有患者最久，甚至我們至今也不知道他為什么50多天才轉(zhuǎn)陰。

此外，在后續(xù)訓(xùn)練中，我們也發(fā)現(xiàn)還有十幾位病人經(jīng)過分子檢測和AI預(yù)測，和臨床診斷也不太相符，最終才知道來自底層的分子診斷可能會更加精準。

例如，樣本X2-22在患者里分數(shù)最低，甚至比重癥患者打分更低，但臨床認為他是輕癥。

臨床審核這個患者是一位66歲女性，在采血當天血糖達到27.8mmol/L，正常應(yīng)該不超過6.1mmol/L，她當時處于非常危險的高血糖危象，好在恩澤醫(yī)院對她進行了救治，如果晚一些，患者有可能就會因為高血糖危象而失去生命。

所以我們?nèi)绻崆坝蟹肿訖z測模型，就可以預(yù)測哪些患者更嚴重，使用蛋白質(zhì)檢測和AI模型監(jiān)測病人病情，可以達到非常好效果。

宏觀世界上看不到一些分子機理也可以通過蛋白質(zhì)檢測來實現(xiàn)，例如找到藥物靶點。

例如，我們今年完成的一篇發(fā)表在CELL上的工作，將當時在武漢協(xié)和醫(yī)院因為新冠而不幸離世的患者進行尸檢，觀察死亡患者的心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、睪丸等組織器官的細胞層面改變。

過去對類似新冠疾病等未知疾病的理解，通常是宏觀世界癥狀為基礎(chǔ)，將組織用顯微鏡放大，通過病理技術(shù)檢測了解疾病對人體影響，但這樣的檢測并不能知道什么病因?qū)е禄颊咚劳?，也不能告訴我們什么樣藥物，讓病人病情逆轉(zhuǎn)，降低死亡率。

我們通過蛋白質(zhì)檢測可以獲得底層信息，對每一個器官蛋白質(zhì)發(fā)生的改變進行鑒定。

圖中標色的蛋白質(zhì)都是在心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、睪丸等里面死亡患者的高蛋白表達，這可能是他們治療的靶點。

這兩個案例說明對于人體所有組織器官、液體、體液等都可以進行蛋白質(zhì)分析，只要有生命就有蛋白質(zhì)，有人體活動就有蛋白質(zhì)變化。

我們可以從血、尿、眼淚等體液中鑒定到大量蛋白質(zhì)，例如眼淚里有數(shù)千個蛋白質(zhì)、腦積液、唾液、活檢組織、腫瘤組織、冰凍組織、石蠟組織細胞、頭發(fā)、牙齒、指甲、骨骼、糞便也含有大量蛋白質(zhì)。

極小量樣品，小到一個芝麻的1/10或者是一滴血的1/10，或者是幾滴尿液，可以進行有效蛋白質(zhì)組分析。

大多數(shù)人認為蛋白質(zhì)鑒定比較貴、慢。但現(xiàn)在隨著技術(shù)改進，實驗室每天可以快速處理數(shù)百個蛋白質(zhì)組，產(chǎn)生大量用于AI分析的數(shù)據(jù)。

圖中一個石蠟組織里大部分都是石蠟，腫瘤組織極少，從這么小組織中提取的蛋白質(zhì)可以進行幾十次蛋白質(zhì)組分析，實現(xiàn)定量組織的蛋白質(zhì)組全面分析。

例如這張圖，是目前廣州健康營養(yǎng)隊列以及西湖大學(xué)鄭鉅圣團隊一起合作的蛋白質(zhì)組項目，項目分析大約18000個血清蛋白質(zhì)組，進行了代謝綜合征預(yù)測。

代謝綜合癥就是三高，高血壓、高血糖、高血脂患者和亞健康狀態(tài)患者。

他們從2008年開始，對大約兩千個人進行監(jiān)測，通過臨床資料，采集血、尿、糞便等，2014年又隨訪了1800多人繼續(xù)研究，2018年還有1179位仍然在參與這個項目。

目前的設(shè)備用1微升血提出的蛋白質(zhì)，就足夠做幾百次蛋白質(zhì)組分析，20分鐘就可以分析一個樣品蛋白質(zhì)組。

現(xiàn)在分析速度提高，5~10分鐘就可以做一個樣品，分析成本又降低數(shù)倍。

我們一共鑒定300多個蛋白質(zhì)組，建立了機器學(xué)習(xí)模型，準確度差不多達到80%，這個數(shù)據(jù)是幾個月前的，最近我們又取得新進展，可以達到約90%準確度。

僅僅通過不到一滴血的12個蛋白質(zhì)，就可以預(yù)測一個人10年當中是否會出現(xiàn)代謝綜合征，這樣技術(shù)對健康狀態(tài)監(jiān)測有非常好的應(yīng)用前景。

此外，新冠病毒研究也有了新發(fā)現(xiàn)，通過尿液里蛋白質(zhì)結(jié)合鑒定新冠輕癥和重癥。

醫(yī)院檢測尿蛋白是比較傳統(tǒng)的方法，尿蛋白非常高的時候才能測出，而我們通過靈敏蛋白質(zhì)組技術(shù)，發(fā)現(xiàn)健康人尿里也有數(shù)千個蛋白。

血液蛋白質(zhì)基本都可以在尿里檢測出，腎小球重吸收導(dǎo)致血高豐度蛋白大大降低，所以可以看到更多蛋白質(zhì)。

我們通過分子量分析發(fā)現(xiàn)，尿液蛋白質(zhì)分子量大小同血液沒有明顯區(qū)別。

而且，我們的多個研究還發(fā)現(xiàn)細胞因子風暴、免疫治療或其他疾病中，尿蛋白都有非常重要指示作用。

尿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)結(jié)合機器學(xué)習(xí)可以進行新冠輕重癥判斷。如圖所示，紅色顏色越深代表預(yù)測效果越好，準確度越高。

最后列舉一個甲狀腺結(jié)節(jié)分析案例，甲狀腺每個人都有，在脖子下面像蝴蝶一樣的小器官，只有十幾克。

甲狀腺結(jié)節(jié)也常見，50%以上成年人都有甲狀腺結(jié)節(jié)，年紀越大發(fā)生率越高，大部分經(jīng)常吃海鮮的人甲狀腺結(jié)節(jié)概率高達90%以上。

甲狀腺結(jié)節(jié)分惡性和良性，惡性醫(yī)生會建議全切或半切除，但甲狀腺是非常重要的激素器官，患者切除后需要終身服藥，情緒上也會有變化。

目前，有30%結(jié)節(jié)是無法診斷良惡性，當出現(xiàn)無法診斷結(jié)節(jié)，病人和醫(yī)生都會感到巨大壓力，如果切除可能是過度治療。

因為患者并不需要在當前階段切掉甲狀腺，所以就涉及到精準診斷問題。

從十幾年前開始，基因測序技術(shù)成熟之后，美國FDA就已經(jīng)批準多個基因診斷試劑盒，通常測量幾十，甚至一百多個基因DNA和RNA來診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性。

經(jīng)過權(quán)威雜志Nature Reviews Endocrinology 在2018年評估，這些基因測序檢測結(jié)果靈敏度可以達到83%~100%，即如果結(jié)節(jié)是惡性，檢測試劑盒基本可以判斷出來，但特異性只有10%~52%。

換句話說試劑盒判斷是惡性結(jié)節(jié)實際有大約50%~90%是良性，最后會讓最高達90%的患者有過度治療危險。

過去四年，我們首次用蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)結(jié)合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，開發(fā)了判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性的新方法，前面所有診斷方法都是基于基因，而基因跟蛋白質(zhì)相比疾病相關(guān)性相對弱一些。

基因會有很多改變，如果不在蛋白質(zhì)水平得到體現(xiàn)，很難影響到疾病發(fā)生和進展。

而蛋白質(zhì)檢測難點在于，如何處理小量組織，鑒定更多蛋白，穩(wěn)定進行蛋白質(zhì)定量，我們已經(jīng)有效解決這些技術(shù)難點，也開展多中心臨床研究。

我們同新加坡Gopal和Kon教授等團隊合作建立訓(xùn)練集，采集了578個患者樣品。

新加坡是海邊城市，人吃海鮮比較多，甲狀腺結(jié)節(jié)也非常多，我們做了1700多個蛋白質(zhì)組，同時在中國也做了回顧性研究，有3個中心納入271個患者；后來又做了前瞻性研究，納入255個患者，目前這些還都是尚未公開發(fā)表的前期數(shù)據(jù)。

我們用微量組織高通量蛋白質(zhì)定量方法，總共鑒定6000多個蛋白，其中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析是西湖大學(xué)李子青教授團隊完成的。

新加坡樣品得到這個模型，在回顧性隊列和前瞻性隊列綜合都達到90%以上準確度。

將蛋白質(zhì)組織更多用于藥物開發(fā)，是后續(xù)非常有信心要做的一件事，藥物開發(fā)是大家非常關(guān)注的焦點。

ThyroProt v1基于蛋白質(zhì)檢測方法，同發(fā)表在New England Journal of Medicine的基因診斷方法相比，靈敏度要稍弱一些。

這因為目前蛋白質(zhì)診斷甲狀腺診斷主要問題是特異性，基因檢測特異性在50%~81%左右，蛋白質(zhì)可以達到93%，綜合準確度蛋白質(zhì)是90%以上，基因最高是84%，這是2018年結(jié)果。

這個研究說明我們可以對數(shù)以千計微量臨床樣品進行有效蛋白組學(xué)分析，并且聯(lián)合AI改善疾病診斷。 

將蛋白質(zhì)組技術(shù)更多用于藥物開發(fā)，是我們下一步非常有決心和信心要做的方向，藥物開發(fā)是大家非常關(guān)注的焦點，所有疾病都希望通過藥物進行有效治療。

將三個步驟進行分析，會發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物開發(fā)中每一個步驟都有非常大潛作用，幾乎所有藥物都針對蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。

藥物臨床結(jié)果預(yù)測，通常需要幾個療程，每個療程可能需要幾個月時間甚至更久。

新冠研究里發(fā)現(xiàn)，急性期可能在血液已經(jīng)出現(xiàn)一些征兆，這和后來反應(yīng)都有一些復(fù)雜關(guān)聯(lián)。已有研究發(fā)現(xiàn)，血液里尿蛋白質(zhì)改變，同幾天或幾周后臨床表現(xiàn)有非常密切關(guān)聯(lián)。

所以我們有信心通過臨床試驗，加上蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，加上模型建立，更快更準確的判斷。

目前非常受到關(guān)注的兩種新型藥物，研究歷史都有十年或十幾年，這些藥物得到國內(nèi)、外非常多關(guān)注。

第一類是ADC藥物（Antibody-Drug conjugates），它的設(shè)計非常巧妙，一個抗體可以結(jié)合腫瘤細胞表面一些特異性蛋白，而尾巴上有一些傳統(tǒng)毒素，這使得它具有殺傷力同時又具有特異性。

但特異性前提是能夠找到只在腫瘤細胞表面的高表達蛋白。

我們團隊做了簡單調(diào)研，自2000年以來，全球共有11個ADC產(chǎn)品在FDA獲批上市，主要以癌癥為主。

國內(nèi)ADC稍晚一些，目前ADC藥物研發(fā)處于初級階段，有一款藥物今年剛剛獲得批準。

可以看到Nature Reviews Drug Discovery預(yù)測結(jié)果，今后5年ADC銷量在國外銷量會出現(xiàn)非常大提升。

ADC研發(fā)及蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用難點，重要就是靶向抗原選擇，抗體結(jié)合哪些蛋白很重要，這是ADC開發(fā)的起點，也是ADC研發(fā)企業(yè)競爭的熱點。

目前，國內(nèi)已公開研發(fā)藥物中大部分都是靶向HER2，未來預(yù)期會有越來越多ADC藥物靶點有待發(fā)掘。

蛋白質(zhì)組學(xué)可能有非常巨大作用，團隊也在這方面綜述，現(xiàn)有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可以看到大腸癌、胃癌、肺癌等等，有非常多潛在藥物靶點存在數(shù)據(jù)當中，我們團隊后面會和一些ADC公司合作，尋找新差異化靶點提供支持。

此外是臨床試用者選擇，這和前面一樣，雖然已經(jīng)找到有效藥物，但藥物并不對所有人有效。

通過蛋白質(zhì)組學(xué)、質(zhì)譜檢測，可以有效確定患者腫瘤組織里有沒有蛋白質(zhì)高表達，在疾病進展當中有沒有改變，通過蛋白質(zhì)檢測針對不同個體情況，提供相對應(yīng)治療方案，為助力精準醫(yī)療落地提供有效指導(dǎo)。

第二類創(chuàng)新藥是PROTAC技術(shù)，這個技術(shù)可以使以前沒有藥物的蛋白靶點有效降解，是非常巧妙的體內(nèi)泛素化系統(tǒng)。

這個藥物有兩端，一端連接E3連接酶，另外一端連接降解蛋白質(zhì)，將兩端連接到一起后，靶向蛋白就會被泛素化。

泛素化也被稱為死亡之吻，蛋白質(zhì)結(jié)合這樣一個泛素化蛋白，就會被一個Proteasome機器將蛋白質(zhì)變成碎片實現(xiàn)降解，這比小分子結(jié)合阻斷蛋白功能更加直接有效。

目前PROTAC相關(guān)藥物，國內(nèi)、外臨床研究還比較早期，人類基因組里面有600多個E3連接酶，其中只有非常少數(shù)被用于PROTAC設(shè)計，這個領(lǐng)域還有廣泛開發(fā)空間。

表格總結(jié)了小分子成功靶向關(guān)鍵靶點，這些靶點不是特別多，據(jù)不完全統(tǒng)計全球基于PROTAC技術(shù)研發(fā)管線有60多個，國內(nèi)也有好多正在啟動。

PROTAC如果成功靶點選擇非常重要。哪些蛋白可以被泛素化或者泛素化效率如何？用了藥物之后被修飾效率有沒有提高？降解程度如何？腫瘤組織和非腫瘤組織有什么區(qū)別？哪些蛋白質(zhì)降解可以全局通過蛋白質(zhì)組進行系統(tǒng)檢測，都是全新的領(lǐng)域。

下圖是2015年的文章，文章發(fā)現(xiàn)基因組生命科學(xué)時代，基因組數(shù)據(jù)增長更快，把蛋白質(zhì)加進來增長可能會更快，因為蛋白質(zhì)比基因更多信息，和生命科學(xué)更加相關(guān)。

蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)距離我們還有多遠？

現(xiàn)在我們擁有將臨床樣品轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)的技術(shù)，今后幾年我們將產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)，聯(lián)合AI可以對生命奧妙和調(diào)控有更加深刻的理解。

問答環(huán)節(jié)

Q1：蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)聯(lián)合AI診斷疾病準確率高嗎？

郭天南：這是一個非常大的問題，應(yīng)該針對每一個疾病而定。蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)可以理解為一個新興領(lǐng)域，一個新技術(shù)，有獨特的優(yōu)勢，也具有一些局限性。

我們目前在西湖大學(xué)做了幾個例子，前面講的甲狀腺結(jié)節(jié)判斷準確率還可以的。目前經(jīng)過基因診斷準確度，尤其是特異度，都比不上目前基于蛋白質(zhì)的診斷方法，對于前面代謝綜合征預(yù)測模型也非常好。

但這種方法是不是對所有疾病都非常好，目前尚沒有數(shù)據(jù)證實或證偽，從理論上看，蛋白質(zhì)分析應(yīng)該是任何疾病都需要的。

Q2：蛋白質(zhì)組中是否含有人類疾病的生物標志物（Biomarker）？

郭天南：肯定是含有的，人類疾病甚至健康狀態(tài)改變都會涉及蛋白質(zhì)改變。

說話、休息、吃飯都有蛋白質(zhì)改變，當然這些改變是背景改變，蛋白質(zhì)改變可能是正常改變，有些蛋白質(zhì)在疾病狀態(tài)下改變。

我們需要通過復(fù)雜計算方法挑出疾病有影響的蛋白質(zhì)。

Q3：BCR-ABL融合基因是什么？

郭天南：這是伊馬替尼(imatinib)的藥物靶點，《我不是藥神》電影原型就是這個。

針對慢性髓系白血病，BCR和ABL本來是兩個蛋白，不同染色體編碼兩個蛋白在某一些白血病當中會融合形成新蛋白，具有非常強酶活性，打破生理平衡引發(fā)慢性白血病。

神藥出現(xiàn)，實際也是蛋白質(zhì)檢測的一個成功，當然蛋白質(zhì)水平源于基因表達，蛋白的融合源自基因融合。

Q4：請問針對不同組學(xué)方法得到的數(shù)據(jù)，該怎么整合？

郭天南：我們有很多嘗試，沒有統(tǒng)一方法可以用于所有多模態(tài)、多組學(xué)數(shù)據(jù)，但只要有這樣一個臨床問題，有這樣數(shù)據(jù)相信一定可以找到方法。

例如甲狀腺，我們用蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進行建模，實際我們還有一個正在進行的項目，是將蛋白質(zhì)跟基因還有超聲特征，包括人性別年齡等信息全部整合起來，進行AI建模，這是生命科學(xué)的新領(lǐng)域。

聽眾當中如果有計算機專家，也歡迎你們加入生命科學(xué)這個領(lǐng)域，現(xiàn)在是非常激動人心的時刻。

隨著更多計算機專家加入，這些整合一定可以更加有效實現(xiàn)，前面提到宏觀世界大數(shù)據(jù)，實際數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，復(fù)雜性不亞于生命科學(xué)數(shù)據(jù)，但照樣可以整合起來。

例如搜索Google，可以告訴我們是什么樣網(wǎng)頁，然后我們看抖音可以推薦喜歡看的視頻，這都是通過算法可以實現(xiàn)，在有經(jīng)驗計算機專家看來，問題不是很大。

Q5：痕量樣本蛋白檢測的重復(fù)性能夠保證嗎？距離臨床檢測應(yīng)用還有多遠？

郭天南：衡量樣品進行檢測重復(fù)性讓我覺得非常驚嘆，可以看到我們的數(shù)據(jù)，訓(xùn)練集都是痕量樣品，訓(xùn)練集是來自于新加坡，新加坡有各種人種，生活環(huán)境、經(jīng)度、緯度跟中國都不太一樣。

但我們從這些數(shù)據(jù)訓(xùn)練出的模型，在中國杭州、大連、沈陽患者居然可以適用。并且訓(xùn)練集樣品是石蠟組織，在石蠟組織中建立模型，同時在前瞻性新鮮組織里也可以達到90%以上綜合準確度。

這個準確度我們都覺得驚訝，非常穩(wěn)定，但并不表示所有組織和數(shù)據(jù)都會這么穩(wěn)定，這里面有很多考量，我們對質(zhì)控、數(shù)據(jù)分析要求也非常高。

距離臨床應(yīng)用檢測還有多遠，我希望在保證質(zhì)量同時盡快。我們在大學(xué)里建立這個模型尚不能直接應(yīng)用于臨床。

我們正在通過西湖大學(xué)校辦企業(yè)西湖歐米進行臨床轉(zhuǎn)化，有可能明年會推出通過志愿者進行臨床檢測。

Q6：蛋白質(zhì)組中怎么判斷哪些蛋白不會相互作用？準確率多高？比判斷相互作用困難嗎？

郭天南：蛋白質(zhì)相互作用分析，質(zhì)譜是可以實現(xiàn)的，如果一個具體問題可以通過一個細胞模型，某個蛋白跟哪個蛋白結(jié)合或不結(jié)合，都可以通過實驗數(shù)據(jù)以及后續(xù)對應(yīng)分析方法進行監(jiān)測。

Q7：計算蛋白質(zhì)組學(xué)有哪些應(yīng)用場景？

郭天南：這太多了，如果我們有蛋白質(zhì)大數(shù)據(jù)，其在生命健康的應(yīng)用場景不會亞于現(xiàn)在宏觀世界大數(shù)據(jù)應(yīng)用場景。

如果你問我宏觀世界大數(shù)據(jù)有什么應(yīng)用場景，我可以說它幾乎無所不在。我們的衣、食、住、行都跟宏觀世界大數(shù)據(jù)相關(guān)，但微觀世界數(shù)據(jù)，一個人細胞數(shù)量和地球上所有人數(shù)量是同一個量級。

一個成年人有30~70萬億個細胞，很多細胞不斷生成降解，像紅細胞每隔120天就會生成降解，每個細胞里都有數(shù)億萬計蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)包含什么信息，有什么應(yīng)用場景現(xiàn)在沒有人可以估量。

舉例說凡是跟生命健康相關(guān)的應(yīng)用場景，都有可能通過蛋白質(zhì)智能計算獲得。

Q8：猶如體檢之前會要求禁止飲食，可能會影響體檢結(jié)果?；颊呤欠裼行┬袨闀绊懙降鞍踪|(zhì)組學(xué)的檢測結(jié)果？

郭天南：我們做了18000個血漿蛋白質(zhì)組預(yù)測代謝綜合征，代謝綜合征是三高、高血糖、高血脂、高血壓，是非常復(fù)雜的疾病，遺傳因素，生活習(xí)慣因素，飲食因素等都會影響到。

我們測出蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，一定會受到各種各樣因素的干擾，好在有大數(shù)據(jù)可以容忍一些變異，容忍噪音，在大數(shù)據(jù)層面，AI會自動剔除干擾因素，將好的信號提示出來。

雖然我們有幾百個蛋白被檢測，最后只找到12個最穩(wěn)定跟疾病最相關(guān)，雖然肯定會有影響，但后面會挑出來。

甲狀腺結(jié)節(jié)診斷也測到6000多個蛋白，最后AI模型只發(fā)現(xiàn)其中的20個，這種準確度和其它6000多個蛋白相比，還沒有達到足夠穩(wěn)定性和信息含量。

Q9：疾病診斷中有沒有采用RNA轉(zhuǎn)錄組進行判斷的？相比蛋白質(zhì)組哪個更有優(yōu)勢呢？

郭天南：像甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性判斷，基因診斷試劑盒，很多依賴RNA，但為什么會出現(xiàn)很多問題？

因為RNA很容易降解，并且RNA絕大部分不具有生命活動和執(zhí)行功能分子，目前已經(jīng)有很多研究表明， RNA和蛋白質(zhì)相關(guān)性并沒有那么強。

我們之所以要測RNA，一方面是因為有這樣技術(shù)很容易檢測，另一方面因為希望通過RNA來預(yù)測蛋白質(zhì)，越來越多研究發(fā)現(xiàn)RNA并不能完全預(yù)測蛋白質(zhì)表達。

在臨床應(yīng)用中二者很容易降解，像甲狀腺穿刺出來，一不小心RNA就會降解，或者測到跟他體內(nèi)RNA表達并不一致，而蛋白質(zhì)非常穩(wěn)定。

研究石蠟組織可以很方便從新加坡接到中國，因為常溫保存運輸，而石蠟組織里是不能做RNA分析，即使能做測出來結(jié)果跟他體內(nèi)狀態(tài)也不一樣。

我們團隊前期做了很多工作，發(fā)現(xiàn)石蠟組織和新鮮冰凍組織蛋白質(zhì)表達非常穩(wěn)定。

Q10：AI+蛋白質(zhì)預(yù)測這樣的前沿技術(shù)，目前在產(chǎn)業(yè)落地中有哪些比較難的瓶頸？

郭天南：最大瓶頸就是人才隊伍。聽眾里有很多非常優(yōu)秀人員，可能大家都知道基因組，很多從事生命科學(xué)都去做基因相關(guān)研究和轉(zhuǎn)化。

也有更多非常優(yōu)秀年輕人去做AI，像隔壁的阿里或騰訊都有非常高的工資，而在蛋白質(zhì)這樣的領(lǐng)域，聯(lián)合使用AI還需要進行一定探索，所以如果沒有好的隊伍，這個領(lǐng)域也很難發(fā)展起來。

領(lǐng)域重要性毋庸置疑，現(xiàn)在越來越多人關(guān)注這個領(lǐng)域，非常高興有這么多人參與討論，相信只要有優(yōu)秀的人加入，就不會存在什么問題，只是時間的問題，或遲或早，人類總有一天會解密，黑匣子會被打開，我們對生命理解就會更加深刻。

Q11：請問歐米的質(zhì)譜分析是自己做嗎？跟其他做蛋白質(zhì)譜的企業(yè)相比數(shù)據(jù)方面有哪些優(yōu)勢？

郭天南：我們質(zhì)譜都是自己做，跟其他企業(yè)相比有什么優(yōu)勢這里不便回答。

Q12：郭老師，蛋白質(zhì)檢測技術(shù)和基因檢測相比，區(qū)別和優(yōu)勢有哪些？

郭天南：針對一個難以診斷問題，大家第一想法就是做基因檢測，目前基因檢測學(xué)術(shù)上是如火如荼。

從產(chǎn)業(yè)上大家都可以做，一個基因突變，哪個公司都可以去檢測，沒有什么門檻，而蛋白質(zhì)檢測有門檻，蛋白質(zhì)經(jīng)過挑選之后只有20個蛋白質(zhì)，在腫瘤和非腫瘤、良、惡性都有。

但基因突變良性沒有惡性有，蛋白質(zhì)是個連續(xù)不一樣的變量，通過不一樣建立模型，進行更加全面精準判斷。

因為生命肯定不會這么簡單，用學(xué)術(shù)術(shù)語來說蛋白質(zhì)表達具有更高顆粒度，內(nèi)涵更加的豐富，可以精準描述一個生命狀態(tài)，生命肯定不會像基因突變一樣簡單，這就是蛋白質(zhì)優(yōu)勢。

蛋白質(zhì)檢測也有缺點，例如現(xiàn)在沒有技術(shù)可以很好擴增蛋白質(zhì)，以前蛋白質(zhì)檢測需要大量組織，很多研究不能夠進行，現(xiàn)在可以用比較小微量、痕量組織進行蛋白質(zhì)分析，很大程度彌補蛋白質(zhì)基因和蛋白質(zhì)應(yīng)用障礙。

很多時候我們能夠分析蛋白質(zhì)組織，基因測序做不了，但蛋白質(zhì)可以做，像石蠟組織RNA做不了，而蛋白質(zhì)可以做的非常好。

我們更喜歡用石蠟組織，還有頭發(fā)，里面除了毛囊之外只有蛋白質(zhì)，所以頭發(fā)里面的蛋白質(zhì)信息是非常豐富，還有牙齒等等。

最后，感謝大家參與這次的交流。雷鋒網(wǎng)雷鋒網(wǎng)

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